DiSpirito wurde in Queens, New York geboren. Er absolvierte 1986 das Culinary Institute of America in Hyde Park, New York, und 1990 die Boston University mit einem Bachelor-Abschluss in Business. DiSpirito ist bekannt für seine italienisch-amerikanische Küche und seine innovative Fusionsküche.
DiSpirito ist vor allem als Starkoch und Kochbuchautor bekannt. Er ist bekannt für sein Engagement in Union Pacific, einem Restaurant, das er 1997 im Gramercy Park in Manhattan eröffnete. Ein Jahr später berichtete die New York Times-Rezensentin Ruth Reichl in einer ekstatischen Drei-Sterne-Rezension, dass eine Frau am Nebentisch beim Essen in unkontrollierbarer Ekstase stöhnte, aber es war unmöglich festzustellen, welches Gericht diese Reaktion hervorgerufen hatte, da fast jedes Hauptgericht eines solchen Stöhnens würdig war. DiSpirito verließ Union Pacific im Jahr 2004.Von 2003 bis 2004 spielte DiSpirito in der NBC-Reality-TV-Show The Restaurant, die dem Start und Betrieb eines neuen Restaurants in Manhattan namens Rocco’s am 22. folgte. Die Show wurde abgesagt und DiSpirito wurde erfolgreich vom Finanzier des Restaurants, Jeffrey Chodorow, verklagt, um das Restaurant schließen zu lassen und DiSpirito das Betreten der Räumlichkeiten zu verbieten.DiSpirito folgte Arthur Schwartz als Moderator von Food Talk, einer einstündigen Morgen-Talkshow im New Yorker Radio WOR (AM), von Oktober 2004 bis Dezember 2005 und moderierte dann 12 Folgen der TV-Show Rocco Gets Real auf A&E (4. Oktober bis 27. Dezember 2008).
Er war auch in einem Lincoln MKX-Werbespot und der ABC-Sitcom The Knights of Prosperity zu sehen und war Gastrichter bei Bravos Top Chef. DiSpirito kehrte im Finale der Top Chef Season Three (Top Chef: Miami) zurück, in dem drei Starköche als Sous Chefs zu den Teilnehmern gebracht wurden, wobei DiSpirito Hung Huynh assistierte, und war Gastrichter bei der Premiere der Top Chef Season Four am 14. März 2008 (Top Chef: Chicago). Er erschien auf NBCs The Biggest Loser: Paare (Staffel 5) in einer Episode, die am 5. Februar 2008 ausgestrahlt wurde (Episode 506), in der die Teilnehmer aufgefordert wurden, drei gesunde Gänge nach Dispiritos Rezepten zuzubereiten; DiSpirito beurteilte das Essen und bestimmte das Gewinnerteam. In der folgenden Staffel erschien er in der zweiten Folge (Ausstrahlung am 23. September 2008) von The Biggest Loser: Familien, wobei der „schlechteste“ Koch jedes Paares einkaufen ging und ihnen beibrachte, gesunde Rezepte zuzubereiten.
DiSpirito war ein Kandidat in der siebten Staffel von Dancing With The Stars und wurde mit der professionellen Gesellschaftstänzerin Karina Smirnoff gepaart. Er schied am 14.Oktober 2008 aus und belegte den neunten Gesamtrang.
Im Jahr 2006 führte DiSpirito eine öffentliche Ankündigung für Do Something durch, um Essensfahrten für Schulen zu fördern.Am 3. Mai 2010 erschien DiSpirito als er selbst in der ABC-Fernsehserie Castle in der Episode „Food to Die For“.Am 15.Juni 2011 debütierte DiSpirito als Gastgeber eines wöchentlichen Reality-TV-Kochwettbewerbs mit dem Titel Rocco’s Dinner Party auf Bravo TV.
DiSpirito erschien als Promi-Kandidat in der Folge vom 21.Juni 2012 der Fox-Dating-Spielshow The Choice.
DiSpirito moderiert das syndizierte Fernsehprogramm Now Eat This! mit Rocco Dispirito, der am 15.September 2012 debütierte.Im Jahr 2013 moderierte DiSpirito die Food Network Reality Show Restaurant Divided, in der er in Restaurants ging, in denen die Besitzer zwei unterschiedliche Visionen hatten, und dann auswählte, welches Konzept das Restaurant retten würde.Am 20. August 2017 erschien DiSpirito auf Starkoch Guy Fieri’s Guy’s Grocery Games – Superstar Tournament Part 1, im Wettbewerb gegen andere Starköche für einen $ 40.000 ersten Preis an ihre gewählte Wohltätigkeitsorganisation gespendet. DiSpirito schaffte es ins Finale und schlug den vorherigen Turniersieger Iron Chef Alex Guarnaschelli.
DiSpirito tritt oft als Richter bei Guy’s Grocery Games auf und tritt gelegentlich in der Show an. Er ist auch bei Tournament of Champions (Food Network) aufgetreten, das ebenfalls von seinem Freund Guy Fieri moderiert wird.
Er kann auf Guy Ranch Küche von Zeit zu Zeit zu sehen.Nach einer längeren Pause als Gastronom kehrte DiSpirito 2019 als Küchenchef im Standard Grill im Meatpacking District von New York City in die Küche zurück.