14, 4 LPL-geeniterapia
LPL on yksi tärkeimmistä entsyymeistä TRL-metaboliassa, erityisesti APOB-48 sisältää CM-hiukkasia. LPL tuotetaan rasvaa, luuston, ja sydänlihaksen. Kofaktorinsa apoC-II aktivoima LPL välittää triglyseridien hydrolyysiä CM: nä ja VLDL: nä endoteelin luminaalipuolella. Tuotetut FFA: t käytetään myöhemmin energiantuotantoon lihakseen tai varastoidaan rasvaksi rasvakudokseen. LPL edistää HDL-poolia myös irtoamalla fosfolipidejä ja apolipoproteiineja lipoproteiinihydrolyysin aikana . Entsymaattisen vaikutuksensa lisäksi LPL parantaa myös Trl: N maksapuhdistumaa helpottamalla aterogeenisten lipoproteiinihiukkasten reseptorivälitteistä sisäänottoa . Näiden toimien kautta LPL: llä on antiatherogeenisiä vaikutuksia. On huomattava, subendoteelisesti sijaitsee LPL on proatherogenic vaikutus, joka lisää oksidatiivista alttiutta LDL, helpottaa ottamista TRL makrofagien. Jälkimmäinen edistää vaahtosolun muodostumista, joka on aterogeneesin tunnusmerkki .
näiden heterogeenisten vaikutusten vuoksi LPL: n tarkka rooli aterogeneesissä on vielä kiistanalainen . Herkkä tasapaino pro-ja antiatherogenic LPL näyttää riippuvan sen sijainnista . Kehittäminen geeniterapia on todennäköisesti LPL-puutteellinen potilaiden useista syistä . Näillä potilailla ei tällä hetkellä ole tehokkaita farmakologisia aineita. Diagnoosi geneettinen LPL puute voidaan tarkasti tehdä. LPL-geeni on melko pieni, mikä mahdollistaa sen liittämisen monenlaisiin virusvektoreihin. Saatavilla on eläinmalleja (LPL ”knock-out” – hiiriä ja LPL-puutteellisia kissanpentuja). LPL: ää syntyy luonnostaan luurankolihaksissa. Kudokseen pääsee helposti lihaksensisäisellä injektiolla, ja sitä voidaan kohdentaa vektoreilla, joilla on luonnollinen tropismi tälle luurankolihakselle. Useimmilla potilailla on havaittavissa oleva mutta inaktiivinen LPL verenkierrossa. Tämä vähentää voimakkaasti riskiä merkittävästä immuunivasteesta siirtogeenistä LPL: ää vastaan. Lopulta lisääntynyt LPL-aktiivisuus ihmisen verenkierrossa liittyi vain suotuisiin vaikutuksiin. Lisääntynyt LPL-aktiivisuus ei ainoastaan vähennä merkittävästi sekä paastonaikaista että aterian jälkeistä TRIGLYSERIDIARVOA, vaan se myös todennäköisesti lisäsi antiatherogeenistä HDL-kolesterolia.
adenovirusta käyttävän LPL-geenihoidon tehokkuus on jo pitkään osoitettu huomattavan kylomikronemian ja hypertriglyseridemian eläinmalleissa . Koska transgeenin ekspression kesto adenovirusinfektion yhteydessä on rajallinen, nonpatologista adenoon liittyvää virusta (AAV) on käytetty useissa geeniterapiatutkimuksissa miehillä . Transeenina luonnossa esiintyvällä LPL-variantilla (LPLS447X) osoitettiin olevan suotuisa vaikutus lipidiprofiiliin ja samanaikaisesti pienenevä CVD-riski .
Nierman et al. raportoitu onnistunut toteutus LPL geeniterapia käyttäen AAV1-LPLS447X vektori hiiren ja kissan malleja LPL puutos. Ne osoittivat, että LPL-vajauksesta kärsivien potilaiden viljellyt myosyytit kykenivät tuottamaan ja erittämään katalyyttisesti aktiivista LPL: ää. Nämä lupaavat tulokset johtivat ensimmäiseen ehdotettuun ihmisen LPL-geeniterapiakokeeseen Alankomaissa. Ensimmäiset kuusi LPL-puutoksesta kärsivää kylomikronemiapotilasta on tutkittu perusteellisesti ennen hoidon aloittamista .
kaikilla potilailla oli TG > 10 mmol / L huolimatta ruokavalion rajoituksista. Lisäksi kaikki potilaat kärsivät toistuvasta haimatulehduksesta. Potilailla entsymaattinen LPL-aktiivisuus hävisi täydellisesti, kun taas verenkierrossa olevan inaktiivisen LPL-proteiinin osoituksena oli kaikki (19-103% normaalista). Muita potilasryhmiä, jotka voivat hyötyä LPL-geenihoidosta, ovat heterotsygootti-LPL-puutoksesta kärsivät potilaat, joilla on kylomikronemiaoireyhtymän kliininen fenotyyppi, potilaat, joilla on hoitoresistentti hypertriglyseridemia ja potilaat, joilla on hypertriglyseridemia, joka aiemmin tunnettiin nimellä (Fredrickson) tyypin V hyperlipidemia. Alipogeenitiparvoveekin annon jälkeen CM-fraktion triglyseridipitoisuus ja CM-TG/kokonaisplasman triglyseridipitoisuus pienenivät koko aterian jälkeisen jakson ajan. Aterian jälkeinen huippupitoisuus CM (3) H ja käyrän alle jäävä pinta-ala cm(3)H pienenivät huomattavasti (79% ja 93%, 6 tuntia ja 24 tuntia koeaterian jälkeen). Plasman NEFA-ja glyserolimäärissä ei havaittu merkittäviä muutoksia. Myöskään plasman glukoosi, insuliini ja C-peptidi eivät muuttuneet. Alipogeenitiparvoveekki lihakseen paransi merkittävästi aterian jälkeistä CM-metaboliaa LPLD-potilailla ilman, että se aiheutti suuria aterianjälkeisiä nefa-kerrannaisvaikutuksia. Aav1-LPLS447X: n antaminen lihakseen oli yleensä hyvin siedettyä, ja siihen liittyi haimatulehduksen ilmaantuvuuden väheneminen ja kliininen paraneminen 2 vuoden kuluessa annostelusta.
yhteenvetona voidaan todeta, että interventiotutkimusten tulokset viittasivat siihen, että aterian jälkeisen metabolian merkkiaineet, kuten apoB-48, voisivat olla tarkempia kuin paastonnut plasman triglyseridipitoisuus AAV1-LPLS447X-geenihoidon kokonaishyötysuhde näyttää toistaiseksi positiiviselta, erityisesti niillä, joilla on suurin komplikaatioiden riski.