Introduzione

Halpern & Bruno ideato un modello per studiare la divergenza di proteine geni di codifica basato su Fisher–Wright modello di mutazione, selezione e deriva genetica casuale . Nel modello, ad ogni particolare sito di codone nel gene viene assegnato il proprio set di fitnesses di aminoacidi, e quindi il modello di Fisher–Wright viene utilizzato per calcolare il tasso evolutivo del sito. Il modello ha visto una rinascita negli ultimi anni, e variazioni di esso sono stati utilizzati, ad esempio, per studiare le prestazioni dei metodi di inferenza filogenetica , per studiare l’uso del codone e per stimare la distribuzione dei coefficienti di selezione nei geni codificanti proteine . Forse sorprendentemente, il modello non è stato utilizzato per studiare la dinamica del rapporto di velocità non sinonimo (noto anche come ω = dN/dS) dei geni codificanti proteine e il suo significato nello studio dell’evoluzione molecolare adattiva.

Lo scopo di questa nota è quello di proporre un modo per definire e calcolare un equivalente del concetto classico del rapporto di velocità non sinonimo a sinonimo, nel contesto del modello di mutazione-selezione di Halpern & Bruno . Si spera che utilizzando i primi principi della genetica delle popolazioni, possiamo ottenere un’espressione di ω in funzione dei coefficienti di selezione che agiscono nei siti del codone nel gene codificante per le proteine. Ciò dovrebbe fornire molte informazioni sulle dinamiche evolutive dei siti di codoni e dovrebbe essere di vantaggio nella costruzione di modelli statistici per rilevare l’evoluzione adattiva nei geni codificanti proteine.

Il modello di selezione delle mutazioni sito-saggio

Considera l’evoluzione di un codone sito k in un gene codificante per proteine in una popolazione con N genomi aploidi. Supponiamo che il sito sia attualmente corretto per il codone I (cioè tutti gli alleli N portano I al sito k). Nella mutazione–selezione quadro , il tasso di sostituzione (il tasso a cui il romanzo mutante codoni J apparire e diventare fisso nella popolazione)

2.1

Qui µIJ è il neutro tasso di mutazione (per generazione) da I a J, e dell’articolazione sacroiliaca,k = FJ,k – FI,k è il coefficiente di selezione a favore di codone e di J FJ,k = 2NfJ,k è la scala Malthusiano fitness di J. selezione Naturale colpisce il relativo tasso di sostituzione. Quando la mutazione è vantaggioso (articolazione sacroiliaca,k > 0), il tasso di sostituzione è superiore al neutro tasso (qIJ,k > µIJ), ma se la mutazione è deleterio (articolazione sacroiliaca,k < 0), quindi il tasso di sostituzione è ridotto (qIJ,k < µIJ). Qui, assumiamo che le sostituzioni sinonimi siano neutre (SIJ, k = 0), e quindi l’evoluzione nel sito k è determinata da 20 adattamenti di aminoacidi. Il µIJ può essere costruito da modelli standard di sostituzione del DNA (ad esempio, se I = TTT e J = TTC, quindi

sotto il modello di sostituzione HKY, vedere per i dettagli).

Equazione (2.1) descrive la sostituzione del codone nelle popolazioni come un processo di Markov a tempo continuo. Questo è sensato se il tasso di mutazione per generazione è piccolo rispetto alla dimensione della popolazione (), in modo che ci sia poco polimorfismo nella popolazione e al massimo due alleli si segregano in un sito alla volta. La proporzione di tempo, nI,k, il sito k spende fisso per I (cioè il fermo di frequenza del I)

, doveè la frequenza per un neutrale evoluzione sequenza (cioè di uno pseudo-gene). Così, il tasso di sostituzione a k, in media nel corso del tempo, è

dove la sommatoria è sopra tutti codone coppie I ≠ J. Questo tasso può essere partizionato in non-sinonimo e sinonimo componente di costo, pk = pN,k + pS,k, dove

e dove l’indicatore di funzione = 1 se la sostituzione non è sinonimo di e = 0 in caso contrario. Si noti che il tasso sinonimo pS,k varia tra i siti (ad esempio, se un sito è conservato per la metionina, allora il tasso sinonimo è zero). Per una sequenza in evoluzione neutra, i tassi sono dati da

Si noti che l’equazione (2.1) fornisce il tasso di sostituzione istantaneo, cioè il tasso condizionato al sito k che viene fissato per I al momento attuale. D’altra parte, pk è la velocità all’equilibrio, media su tutti i codoni e ponderata dalle loro frequenze stazionarie.

Il tasso di sostituzione relativo non sinonimo

Il rapporto assoluto non sinonimo di tasso di sostituzione nel sito k è pN,k/pS,k. Tuttavia, poiché sinonimo di tariffe variano su siti, abbiamo bisogno di normalizzare il rapporto dal sito della sinonimo rate ratio, e quindi normalizzare con (per correggere le diverse proporzioni dei sinonimi e non-sinonimo di sostituzioni presso la neutralità). Questo porta alla seguente definizione:

3.1

In alternativa, possiamo definire wk come il tasso relativo non sinonimo wk = cpN,k dove la costante c è impostata in modo che il rapporto sia uno per sequenze in evoluzione neutra, cioè sotto il vincolo. La soluzione ovvia è che porta alla stessa definizione di cui sopra. Si noti che c ha la proprietà desiderabile di essere costante sui siti. Il lettore non dovrebbe essere sorpreso dal fatto che il tasso sinonimico esca dall’equazione (3.1). Quando si esegue l’inferenza statistica, le sostituzioni sinonimi hanno informazioni sui tassi di mutazione neutri e quindi informano il valore di. Allo stesso modo, il tasso relativo sinonimo al sito k è

3.2

La figura 1a mostra un esempio per il gene rbcL delle piante da fiore. I valori di fitness sono stati stimati sotto il modello Halpern-Bruno da Tamuri et al. , e usiamo i suoi valori per calcolare wk e yk qui. Le tariffe medie tra i siti sonoe. Si noti che per molti siti, i tassi sinonimi sono più veloci rispetto a una sequenza in evoluzione neutra (ad esempio yk > 1). Ciò è dovuto alla natura eccentrica del codice genetico accoppiato con i pregiudizi mutazionali (

Il tasso non sinonimo durante l’evoluzione adattiva

Quando le fitnesses degli amminoacidi sono costanti nel tempo, i siti trascorreranno la maggior parte del tempo fissato per l’amminoacido ottimale. Occasionalmente, gli amminoacidi subottimali possono diventare fissi e quindi sostituiti dopo un breve periodo di tempo evolutivo. Ciò significa che il tasso non sinonimo nei siti è ridotto rispetto al tasso per le sequenze in evoluzione neutra (cioè wk < 1). Tuttavia, quando i fitnesses nei siti variano nel tempo (ad esempio, dopo uno spostamento dell’ambiente o sotto un’intensa selezione dipendente dalla frequenza), il tasso non sinonimo può essere accelerato rispetto al tasso per le sequenze in evoluzione neutra (wk > 1). Ora studiamo il caso in cui le fitnesses cambiano come adattamento a un ambiente nuovo.

Considera un sito k dove l’idoneità di I è nell’ambiente A. Le frequenze stazionarie e i tassi di sostituzione istantanei sono. Ora, immagina che l’ambiente si sposti (ad esempio, una popolazione di mammiferi che vivono in un clima improvvisamente più freddo, o un virus che colonizza un nuovo ospite, dove l’ambiente intracellulare nel nuovo ospite è diverso dall’ospite del serbatoio). L’idoneità di I nel nuovo ambiente B è ora. La probabilità che il sito sia attualmente fisso per I al momento dello spostamento dell’ambiente è, ma il tasso di sostituzione è ora quello del nuovo ambiente. Pertanto, i tassi assoluti e relativi non sinonimi previsti allo spostamento dell’ambiente sono

4.1

Se lo spostamento dei valori di fitness è grande, la velocità sarà molto accelerata (). Ciò si verifica perché è probabile che il sito si trovi fissato per un amminoacido non ottimale nel nuovo ambiente e nuove mutazioni agli amminoacidi ottimali si fisseranno rapidamente. Tuttavia, se il cambio di fitness è moderato, il tasso potrebbe essere ancora inferiore al tasso neutro ().

La figura 1b mostra un esempio per il gene pb2 del virus dell’influenza. I valori di fitness sono stati stimati sotto il modello Halpern-Bruno da Tamuri et al. . Un sottoinsieme di 25 siti adattivi (in cui le fitnesses sono diverse per i virus che si evolvono negli ospiti umani rispetto a quelli aviari ) sono stati identificati da Tamuri et al. , e le loro fitnesses stimate da Tamuri et al. . Usiamo le stime per calcolare wk, yk e qui. Il lignaggio classico dell’influenza umana probabilmente ha avuto origine da uno spostamento dell’ospite da un aviario a un serbatoio di mammiferi all’inizio del XX secolo . We calculate at the putative host shift. The average rate at adaptive sites is (across all sites and ). Note that for 16 sites for which fitnesses are different between hosts, we find that . Ciò indica che il criterio wk > 1 per rilevare l’evoluzione adattiva è conservativo in questo caso.

La probabilità che il sito è fissato per I, un tempo t dopo l’ambiente shift

4.2

dovesono le probabilità di transizione ottenuti utilizzando standard di Markov teoria, cioè calcolando. Pertanto, i tassi assoluti e relativi non sinonimi, il tempo t dopo lo spostamento, sono

Le probabilità di transizione nell’equazione (4.2) sono funzioni di decadimento esponenziale del tempo, e quindiè anche un decadimento esponenziale. Inizialmente, il valore disarà alto e, man mano che il tempo passa all’infinito,si avvicinerà al valore stazionario dato dall’equazione (3.1). In altre parole, subito dopo uno spostamento dell’ambiente, una raffica di sostituzioni adattive si verificherà nei siti in cui le fitnesses sono cambiate e le sostituzioni si accumuleranno fino a quando il gene codificante la proteina raggiunge uno stato di equilibrio adattativo. Ad esempio, la figura 2a mostra il decadimento diper i 25 siti adattivi nel gene pb2 dopo uno spostamento dell’host.

Conclusione

Gli autori precedenti hanno dimostrato che la relazione tra il tasso non sinonimo e il coefficiente di selezione è approssimativamente ω = S / (1-exp (−S)) , ma l’approssimazione si basa sul modello di siti infiniti o presuppone che tutti gli amminoacidi mutanti abbiano la stessa forma fisica. Le equazioni (3.1) e (4.1) forniscono approssimazioni più realistiche ma sono difficili da visualizzare. Si consideri un sito fisso per I. La probabilità che la mutazione successiva sia J è per I J J. Nel corso del tempo, la proporzione di mutazioni da I a J nel sito sarà nI,kPIJ. In media, il coefficiente di selezione sulle mutazioni nel sito k è

5.1

Figura 2b mostra wk come una funzione diper simulati siti quando fitnesses sono costanti o quando si spostano con l’ambiente. Si noti che l’approssimazione ω = S / (1−exp (- S)) fornisce un limite inferiore ragionevole su wk. In generale,aumenta con, ma la relazione non è così semplice come nelle approssimazioni precedenti .

Nel modello di selezione delle mutazioni del sito, si calcolano prima i coefficienti di selezione, e quindi si può sapere se un sito è stato sottoposto a selezione positiva senza calcolare wk . Tuttavia, il modello è troppo parametrizzato, computazionalmente costoso, e fitnesses può essere ben stimato solo in grandi set di dati . Invece, il modello dovrebbe essere di vantaggio nel ragionamento evolutivo e nella costruzione di modelli. Ad esempio , il comportamento di wk in modelli più complessi (come la selezione dipendente dalla frequenza, l’adattamento ai cambiamenti graduali dell’ambiente o la selezione sull’uso del codone ) può anche essere studiato sotto il framework di selezione delle mutazioni in loco. Questo sarà uno sforzo utile in quanto farà luce sulla nostra capacità di rilevare l’evoluzione adattiva nelle sequenze molecolari.

Accessibilità dei dati

I dati che accompagnano questo studio sono disponibili presso Dryad doi:10.5061 / dryad.3r3q4.

Dichiarazione di finanziamento

M. d.R. è supportato da BBSRC (UK) grant no. BB / J009709 / 1 assegnato a Ziheng Yang.

Conflitti di interesse

Non ho interessi concorrenti.

Note a piè di pagina