Due recenti studi descrivono i primi passi verso la comprensione dello sviluppo del sistema immunitario precoce . Olin et al. ha scoperto che lo sviluppo precoce del sistema immunitario ha seguito un modello stereotipato nei bambini pre-termine e termine, mentre Traglia et al. ha confrontato i contributori materni e fetali al sistema immunitario in anticipo di vita. Entrambi gli studi hanno fatto uso di tecnologie ad alto rendimento per misurare più fattori contemporaneamente.
Olin et al. sangue analizzato da 100 neonati: 50 nascite pre-termine e 50 nascite a termine. Hanno profilato le frequenze cellulari di tutte le principali popolazioni di cellule immunitarie utilizzando CyTOF e 267 proteine plasmatiche mediante immunodosaggio nel sangue del cordone ombelicale alla nascita e nel sangue alle settimane 1, 4 e 12 dopo la nascita. I campioni di sangue del cordone ombelicale erano molto diversi con scarsa correlazione con il fenotipo immunitario post-natale. Le nascite pre-termine sono state associate a una forte firma pro-infiammatoria. I neutrofili sono aumentati con l’età gestazionale, con i neonati pre-termine che hanno numeri inferiori rispetto ai neonati a termine. L’analisi dei dati topologici utilizzando sia le proteine plasmatiche che le frequenze della popolazione cellulare immunitaria ha rilevato che, sebbene i bambini nati pre-termine o a termine fossero diversi l’uno dall’altro alla nascita, convergevano su un fenotipo immunitario stereotipato.
Inoltre, rispetto ai loro genitori, il sistema immunitario dei neonati era più dinamico nel tempo e aveva una variabilità intraindividuale molto più ampia. Ciò è in contrasto con i lavori precedenti che hanno dimostrato che le differenze interindividuali erano sostanzialmente maggiori e influenzate dalle esposizioni ambientali . Negli adulti, le misure ripetute dei componenti del sistema immunitario nel tempo rimangono in gran parte stabili con maggiori differenze osservate tra le persone piuttosto che all’interno. Nel corso del tempo, i fenotipi di cellule B, cellule natural killer (NK) e cellule dendritiche (DCs) nei neonati diventano più simili a quelli dei loro genitori, mentre le cellule T non lo fanno. Ciò evidenzia una finestra di sviluppo critica per questi tipi di cellule all’inizio della vita. Olin et al. ha anche analizzato i microbiomi dei neonati. La diversità dei microbiomi è aumentata dopo la nascita e quelli con bassa diversità (e alti livelli di popolazioni di cellule T attivate) hanno mostrato una maggiore eterogeneità immunologica a 3 mesi di età. Inoltre, diverse popolazioni di cellule immunitarie chiave (cellule B, cellule NK e DCs) hanno raggiunto fenotipi simili agli adulti nei primi 3 mesi di vita, il che suggerisce che le esposizioni agli antigeni da parte di queste cellule durante questo periodo potrebbero portare a risultati diversi più tardi nella vita. Ad esempio, la suscettibilità differenziale all’autoimmunità e all’asma può riguardare l’esposizione DC agli antigeni batterici all’inizio della vita, il che potrebbe portare a DCS più tollerogenici più tardi nella vita. Nel complesso, Olin et al. fornire una visione dettagliata dello sviluppo del sistema immunitario che supporta un modello in cui il sistema immunitario è altamente eterogeneo alla nascita ma converge nei primi 3 mesi di vita.
L’ambiente fetale delle citochine ha un effetto importante sullo sviluppo fetale. Ad esempio, alti livelli di interleuchina (IL)-6, IL-1, IL-8 e fattore di necrosi tumorale (TNF) sono predittivi della nascita pre-termine e gli interferoni di tipo I sono essenziali per la resistenza dell’ospite contro l’infezione da virus Zika fetale in un modello murino . Traglia et al. focalizzato sull’ereditabilità dei livelli di citochine e chemochine tra madri e neonati conducendo il primo studio a livello genomico dei regolatori immunitari nei neonati e nelle madri contemporaneamente. Diversi livelli di citochine e chemochine sono stati misurati in più di 700 coppie madre–bambino e l’ereditabilità basata sul polimorfismo a singolo nucleotide a livello genomico di ciascuna è stata calcolata per trovare loci che contribuiscono ai loro livelli. I risultati dello studio hanno mostrato sostanzialmente una minore variabilità nei livelli di citochine e chemochine nei neonati rispetto alle madri. Sette chemochine avevano livelli molto alti di ereditabilità, il che suggerisce che esiste una forte componente genetica nei primi programmi chemiotattici nel neonato. Traglia et al. identificato il locus PLCL2 come altamente associato a diverse citochine infiammatorie e chemochine che sono implicate nella risposta umorale e nella segnalazione del recettore delle cellule B (interferone γ, IL-2, chemochine c-c motif ligand 7, chemochine c-x-c motif ligand 9 e chemochine c-c motif ligand 19).
La genetica materna ha contribuito sostanzialmente ai livelli di sei citochine o chemochine nel neonato . Di questi, il livello neonatale della citochina IL-4 non è stato influenzato dalla genetica fetale ma solo dall’ereditabilità materna. Curiosamente, la genetica fetale ha contribuito ai livelli di citochine e chemochine nelle madri. Ad esempio, un polimorfismo fetale a singolo nucleotide all’interno di un RNA non codificante lungo vicino ad ADCYAP1 è stato associato a livelli di catena alfa (sIL-2Ra) del recettore IL-2 solubile materno. La genetica fetale ha contribuito all’ambiente materno delle citochine probabilmente attraverso la segnalazione alla placenta, non attraverso il trasferimento diretto di citochine e chemochine attraverso la placenta. Alcune citochine nel neonato possono essere spiegate dal genotipo materno e sIL-2Ra nelle madri può essere spiegato dal genotipo neonato, che suggerisce un’interazione bidirezionale. Questa analisi dell’ereditabilità incrociata inizia a far luce sulla complessa dinamica delle interazioni immunologiche materno–fetali.
Entrambi questi studi guardano allo sviluppo del sistema immunitario precoce utilizzando tecnologie ad alto rendimento. Mentre si avvicinano a questa domanda da diverse angolazioni, presi insieme costruiscono un quadro per comprendere i fattori ereditari e ambientali che caratterizzano l’immunità precoce della vita.