임상 약리학

작용 메커니즘

유방암 세포의 성장은 어쩌면 에스트로겐에 따라 다릅니다. 아로마 타제는 수렴하는 주요 효소입니다.폐경기 전 및 폐경기 여성 모두에서 에스트로겐에 안드로겐. 에스트로겐(주로 에스트라 디올)의 주요 공급원은 폐경 전 여성의 난소이지만 폐경 후 여성의 순환 에스트로겐의 주요 공급원은 주변 조직의 아로마 타제 효소에 의해 부신 및 난소 안드로겐(안드로 스텐 디온 및 테스토스테론)에서 에스트로겐(에스트론 및 에스트라 디올)으로 전환됩니다.엑 세메 스탄은 돌이킬 수없는 스테로이드 성 아로마 타제 불활 화제이며,구조적으로 천연 하층과 관련이 있습니다. 그것은 아로마 타제 효소에 대한 잘못된 기질 역할을하며,효소의 활성 부위에 비가 역적으로 결합하는 중간체로 처리되어 불 활성화를 일으키며”자살 억제”라고도하는 효과입니다.”엑 세메스 탄은 폐경 후 여성에서 순환하는 에스트로겐 농도를 상당히 낮추지 만 코르티코 스테로이드 또는 알도스테론의 부신 생합성에 감지 할 수있는 효과는 없습니다. 엑 세메스 탄은 아로마 타제 효소를 억제하는 것보다 최소 600 시간 높은 농도까지 스테로이드 생성 경로에 포함 된 다른 효소에 영향을 미치지 않습니다.

약력학

효과에 에스트로겐

다중량의 exemestaneranging0.5~600mg/day 관리하는 폐경 후 여성 withadvanced 유방암. 혈장 에스트로겐(에스트라 디올,에스트론 및 에스트론 설페이트)억제는 1 일 5 밀리그램 용량의 엑세 메스탄에서 시작하여,최대 억제는 적어도 85%내지 95%로 달성되었다. 엑 세메스 탄 25 밀리그램 매일 감소 전신 방향족(방사성 표지 안드로 스테 네 디온 주입에 의해 측정)98%유방암 후 메노 파우 살 여성. 엑 세메스 탄 25 밀리그램의 단일 투여 후,순환 에스트로겐의 최대 억압은 투여 후 2~3 일 후에 발생했으며 4~5 일 동안 지속되었다.코르티코 스테로이드에 대한 효과 매일 최대 200 밀리그램의 다중 용량 시험에서 부신 스테로이드에 대한 효과를 검사하여 엑 세메 스탄 선택성을 평가했습니다.엑 세메스 탄은 기준선에서 코티솔 또는 알도스테론 분비에 영향을 미치지 않았거나 어떤 용량에서도 액스에 반응하지 않았습니다. 따라서 엑 세메 스탄 치료에는 글루코 코르티코이드 또는 미네랄 코르티코이드 대체 요법이 필요하지 않습니다.엑 세메스 탄은 안드로겐 수용체에 대한 약간의 친 화성(디 하이드로 테스토스테론에 비해 0.28%)을 제외하고는 스테로이드 수용체에 유의하게 결합하지 않는다. 그러나 안드로겐 수용체에 대한 17 디 하이드로 메타 볼라이트의 결합 친화도는 부모 화합물의 100 배입니다. 엑 세메스 탄 최대 25 밀리그램의 일일 복용량은 안드로 스테 네 디온,데 하이드로 에피 안드로스 테론 설페이트 또는 17-하이드 록시 프로게스테론의 순환 수준에 유의 한 영향을 미치지 않았으며 테스토스테론 수치를 순환시키는 작은 감소와 관련이 있습니다. 테스토스테론 및 안드로 스텐 디온 수준의 증가는 200 밀리그램 이상의 일일 복용량에서 관찰되었습니다. 성 호르몬 결합 글로불린의 아도스 의존적 감소는 2.5 밀리그램 이상의 일일 엑 세메스 탄 복용량으로 관찰되지 않았습니다. 뇌하수체 수준의 피드백의 결과로 저용량에서도 혈청 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 관찰되었습니다. 엑 세메 스탄 25 밀리그램은 매일 큰 영향을 미치지 않았다.갑상선 기능.엑 세메스 탄(엔=73)또는 위약(엔=73)으로 치료 한 조기 유방암이있는 폐경 후 여성의 연구 027 에서 응고 매개 변수는 부분 트롬 보 플라 스틴 시간,프로트롬빈 시간 및 피브리노겐을 활성화시켰다. 콜레스테롤 수치가 감소하면 콜레스테롤 수치가 증가 할 수 있으며,콜레스테롤 수치가 감소하면 콜레스테롤 수치가 감소 할 수 있습니다. 호모시스테인 수준의 18%증가는 또한 위약으로 볼 수있는 12%증가에 비해 에르 메스 탄 치료 환자에서 관찰되었다.건강한 메노파우살여성에게 경구 투여 후,엑 세메스탄의 혈장 농도는 약 24 시간의 아메안 말단 반감기로 폴리발현적으로 감소한다. 이 약의 약동학은 단일(10~200 밀리그램)또는 반복 경구 투여(0.5~50 밀리그램)후 비례 용량입니다. 엑 세메스 탄 25 밀리그램의 반복 된 일일 투여 후,변하지 않은 약물의 혈장 농도는 단일 투여 후 측정 된 수준과 유사합니다. 단일 또는 반복 투여 후 진행된 유방암을 가진 폐경 후 여성의 약동학 적 매개 변수는 건강한 폐경 후 여성과 비교되었습니다. 반복 투약 후,진행성 유방암 여성의 평균 구강 청결도는 건강한 폐경 후 여성의 구강 청결도보다 45%낮았고,이에 상응하는 더 높은 전신성 노출이 있었다. 유방암 여성의 반복 투여 후 평균 경매 값(75.건강한 여성의 약 2 배(41.4 알•알/알/알)였다.경구 투여 후,엑 세메스 탄은 건강한 여성보다 유방암 여성에서 더 빠르게 흡수되는 것으로 나타 났으며,유방암 여성에서 평균 티 맥스는 1.2 시간,건강한 여성에서는 2.9 시간입니다. 방사성 표지 된 엑 세메스 탄의 약 42%가 위장관. 고지방 아침 식사는 금식 상태에 비해 각각 59%와 39%씩 옥스와 엑스 세 메스 탄을 증가 시켰습니다.엑 세메스 탄은 조직에 광범위하게 분포한다.엑 세메스 탄은 혈장 단백질에 90%결합되어 있으며 분획 결합은총 농도의 독립적입니다. 알부민 및 11-산 당 단백질 둘 다 결합에 기여합니다. 엑 세메스 탄 및 그것의 분포혈구 세포로의 메타 볼 라이트는 무시할 만하다.엑 세메스 탄은 광범위하게 대사되며 혈장 내 변하지 않은 약물 수준은 전체 방사능의 10%미만을 차지합니다. 엑 세메스 탄 대사의 초기 단계는 위치 6 에서 메틸렌 그룹의 산화 및 많은 2 차 대사 산물의 후속 형성과 함께 17-케토 그룹의 감소이다. 각 대사 산물 계정제한된 양의 약물 관련 물질에 대해서만. 대사 산물은 부모 약물에 비해 효능이 감소 된 아로마 타제를 활성 또는 억제합니다. 하나의 대사 산물은 남성 홀몬 활성을 가질 수 있습니다.인간 간 제제를 사용한 연구에 따르면 시토크롬은 엑 세메 스탄의 산화에 관여하는 주요 이소 효소입니다.엑 세메스 탄은 또한 알도 케토르 환원 효소에 의해 대사됩니다.

제거

다음의 관리 방사선된 엑 세메스 탄 tohealthy,폐경 후 여성의 누적은 양의 방사능 excretedin 소변 및 대변은 비슷했(42±3%소변에서 42±6%에서 대변해 a1-주 컬렉션을 기간). 소변에서 변하지 않게 배설되는 약물의 양은용량의 1%미만.43 세에서 68 세 사이의 건강한 폐경 후 여성은약동학 시험에서 공부했습니다. 엑 세 메 스탄에서 연령 관련 변경약동학 이 연령 범위에서 볼 수 없습니다.엑 세메스 탄의 약물 동력학은 다음과 같습니다.단식 한 건강한 남성(평균 연령 32 세)에 대한 단일 25 밀리그램 정제의 관리는 단식 한 건강에서 엑 세메스 탄의 약물 동력학과 유사했습니다.폐경 후 여성(평균 연령 55 세).엑 세메스 탄 약동학에 대한 인종의 영향은 평가되지 않았습니다.엑 세메 스탄의 약동학은 중등도 또는 중증의 간 장애가있는 피험자에서 조사되었습니다.단일 25 밀리그램 경구 투여 후,엑 세메 스탄의 경매는 건강한 자원 봉사자에서 관찰 된 것보다 약 3 배 높았다.25 밀리그램 1 회 투여 후 엑 세메스 탄의 옥시는 중등도 또는 중증의 신장 결핍이있는 피험자에서 약 3 배 높았다(크레아티닌 클리어런스표 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)

Parameter	Exemestane (N = 2352)	Tamoxifen (N = 2372)
Age (years): Median age (range)	63.0 (38.0 – 96.0)	63.0 (31.0 – 90.0)
Race, n (%):
Caucasian	2315 (98.4)	2333 (98.4)
Hispanic	13 (0.6)	13 (0.5)
Asian	10 (0.4)	9 (0.4)
Black	7 (0.3)	10 (0.4)
Other/not reported	7 (0.3)	7 (0.3)
Nodal status, n (%):
Negative	1217 (51.7)	1228 (51.8)
Positive	1051 (44.7)	1044 (44.0)
1-3 Positive nodes	721 (30.7)	708 (29.8)
4-9 Positive nodes	239 (10.2)	244 (10.3)
>9 Positive nodes	88 (3.7)	86 (3.6)
Not reported	3 (0.1)	6 (0.3)
Unknown or missing	84 (3.6)	100 (4.2)
Histologic type, n (%):
Infiltrating ductal	1777 (75.6)	1830 (77.2)
Infiltrating lobular	341 (14.5)	321 (13.5)
Other	231 (9.8)	213 (9.0)
Unknown or missing	3 (0.1)	8 (0.3)
Receptor status*, n (%):
ER and PgR Positive	1331 (56.6)	1319 (55.6)
ER Positive and PgR Negative/Unknown	677 (28.8)	692 (29.2)
ER Unknown and PgR Positive**/Unknown	288 (12.2)	291 (12.3)
ER Negative and PgR Positive	6 (0.3)	7 (0.3)
ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive)	48 (2.0)	58 (2.4)
Missing	2 (0.1)	5 (0.2)
Tumor Size, n (%):
≤ 0.5 cm	58 (2.5)	46 (1.9)
> 0.5 – 1.0 cm	315 (13.4)	302 (12.7)
> 1.0 – 2 cm	1031 (43.8)	1033 (43.5)
> 2.0 – 5.0 cm	833 (35.4)	883 (37.2)
> 5.0 cm	62 (2.6)	59 (2.5)
Not reported	53 (2.3)	49 (2.1)
Tumor Grade, n (%):
G1	397 (16.9)	393 (16.6)
G2	977 (41.5)	1007 (42.5)
G3	454 (19.3)	428 (18.0)
G4	23 (1.0)	19 (0.8)
Unknown/Not Assessed/Not reported	501 (21.3)	525 (22.1)수용체 상태에 대한 결과에는 수용체 상태가 무작위 화에서 알려지지 않은 대상체의 표본의 사후 무작위 화 테스트 결과가 포함됩니다. **엑 세메스 탄 그룹의 단 하나의 피험자 만이 알 수없는 응급실 상태와 긍정적 인 상태를 가졌습니다.2018 년 12 월 1 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금)~2018 년 12 월 31 일(금): Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation) Parameter Exemestane (N = 2352) Tamoxifen (N = 2372) Type of surgery, n (%): Mastectomy 1232 (52.4) 1242 (52.4) Breast-conserving 1116 (47.4) 1123 (47.3) Unknown or missing 4 (0.2) 7 (0.3) Radiotherapy to the breast, n (%): Yes 1524 (64.8) 1523 (64.2) No 824 (35.5) 843 (35.5) Not reported 4 (0.2) 6 (0.3) Prior therapy, n (%): Chemotherapy 774 (32.9) 769 (32.4) Hormone replacement therapy 567 (24.1) 561 (23.7) Bisphosphonates 43 (1.8) 34 (1.4) Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): Median (range) 28.5 (15.8 – 52.2) 28.4 (15.6 – 63.0) Tamoxifen dose, n (%): 20 mg 2270 (96.5) 2287 (96.4) 30 mg* 78 (3.3) 75 (3.2) Not reported 4 (0.2) 10 (0.4)30 밀리그램 용량은 덴마크에서만 사용되었으며,이 용량은 치료의 표준이었습니다.27 개월의 중간 치료 기간 및 34.5 개월의 중간 추적 관찰 후 520 건의 사건이보고되었으며,테아로마신 그룹에서는 213 건,타목시펜 그룹에서는 307 건이보고되었습니다(표 7).표 7: Primary Endpoint Events (ITT Population) Event First Events N (%) Exemestane (N = 2352) Tamoxifen (N = 2372) Loco-regional recurrence 34 (1.45) 45 (1.90) Distant recurrence 126 (5.36) 183 (7.72) Second primary -contralateral breast cancer 7 (0.30) 25 (1.05) Death – breast cancer 1 (0.04) 6 (0.25) Death – other reason 41 (1.74) 43 (1.81) Death – missing/unknown 3 (0.13) 5 (0.21) Ipsilateral breast cancer 1 (0.04) 0 Total number of events 213 (9.06) 307 (12.94)타목시펜 팔에 비해 아로 마신에서 치료 가능한 개체군에서 무병 생존이 통계적으로 유의하게 개선되었다. 시험 환자의 약 85%를 대표하는 호르몬 수용체 양성 인구에서,질병없는 생존도 타목시펜 팔에 비해 아로마 신 팔에서 통계적으로 유의하게 개선되었다(시간=0.65,95%시:0.53,0.79,피=0.00001).일관된 결과는 노드 음성 또는 양성 질환을 가진 환자의 하위 그룹에서 관찰되었다,또는 이전 화학 요법을받지 않은 환자.표 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer Hazard Ratio (95% CI) p-value (log-rank test) ITT Population Disease-free survival 0.69 (0.58-0.82) 0.00003 Time to contralateral breast cancer 0.32 (0.15-0.72) 0.00340 Distant recurrence-free survival 0.74 (0.62-0.90) 0.00207 Overall survival 0.91 (0.81-1.04) 0.16* ER and/or PgR positive Disease-free survival 0.65 (0.53-0.79) 0.00001 Time to contralateral breast cancer 0.22 (0.08-0.57) 0.00069 Distant recurrence-free survival 0.73 (0.59-0.90) 0.00367 Overall survival 0.89 (0.78-1.02) 0.09065* *Not adjusted for multipletesting.2018 년 12 월 15 일(금)~2018 년 12 월 15 일(금): 폐경 후 여성의 연구에서 질병-무료 생존 초기 유방암과 폐경 후 여성의 연구에서 질병-무료 생존 초기 유방암과 폐경 후 여성의 연구에서-그림 진행성 유방암의 치료는 무작위 이중 맹검,다기관,다국적 비교 연구 및 진행성 유방암을 가진 폐경 후 여성에 대한 두 개의 다기관 단일 암 연구에서 매일 한 번 평가되었습니다. 진행전이성 질환 또는 보조 요법으로 타목시펜 치료 후.일부 환자는 보조 치료 또는 전이성 질환에 대한 사전 세포 독성 치료를 받았습니다.표 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy Parameter AROMASIN (N = 366) Megestrol Acetate (N = 403) Median Age (range) 65 (35-89) 65 (30-91) ECOG Performance Status 0 167 (46%) 187 (46%) 1 162 (44%) 172 (43%) 2 34 (9%) 42 (10%) Receptor Status ER and/or PgR + 246 (67%) 274 (68%) ER and PgR unknown 116 (32%) 128 (32%) Responders to prior tamoxifen 68 (19%) 85 (21%) NE for response to prior tamoxifen 46 (13%) 41 (10%) Site of Metastasis Visceral ± other sites 207 (57%) 239 (59%) Bone only 61 (17%) 73 (18%) Soft tissue only 54 (15%) 51 (13%) Bone & soft tissue 43 (12%) 38 (9%) Measurable Disease 287 (78%) 314 (78%) Prior Tamoxifen Therapy Adjuvant or Neoadjuvant 145 (40%) 152 (38%) Advanced Disease, Outcome CR, PR, or SD ≥ 6 months 179 (49%) 210 (52%) SD < 6 months, PD or NE 42 (12%) 41 (10%) Prior Chemotherapy For advanced disease ± adjuvant 58 (16%) 67 (17%) Adjuvant only 104 (28%) 108 (27%) No chemotherapy 203 (56%) 226 (56%) The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. 2 개의 처리 팔에 관찰된 객관적인 응답 비율은 아로마신이 메게스트롤아세테이트와 다르지 않다는 것을 보여주었습니다. 두 개의 단일 암 시험에서 아로마에 대한 반응률은 23.4%와 28.1%였다.표 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy Response Characteristics AROMASIN (N=366) Megestrol Acetate (N=403) Objective Response Rate = CR + PR (%) 15.0 12.4 Difference in Response Rate (AR-MA) 2.6 95% C.I. 7.5, -2.3 CR (%) 2.2 1.2 PR (%) 12.8 11.2 SD ≥ 24 Weeks (%) 21.3 21.1 Median Duration of Response (weeks) 76.1 71.0 Median TTP (weeks) 20.3 16.6 Hazard Ratio (AR-MA) 0.84 Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. 전체 생존 차이에 대한 결론을 도출하기 위해 치료 그룹간에 사망이 너무 적었습니다. 종양 진행 시간에 대한 카플란 마이어 곡선상호 연구에서 그림 2 에 나와 있습니다.그림 2: 종양 진행 시간 비교에서 종양 진행 시간 누구의 질병 타목시펜 치료 후 진행 했다 진행된 유방암을 가진 폐 경 후 여자의 연구-그림 이 제품은 이전에 판매 된 것 외에도 기능적으로 작동합니다