Aromasin

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Brystkreftcellevekst kanskje østrogenavhengig. Aromatase er det viktigste enzymet som konvertererandrogener til østrogener både hos pre – og postmenopausale kvinner. Mens hovedkilden til østrogen (primært østradiol) er eggstokken hos premenopausale kvinner, er hovedkilden til sirkulerende østrogener hos postmenopausale kvinner fra konvertering av binyrene og ovarieandrogener (androstenedion og testosteron) til østrogener (østron og østradiol) av aromataseenzymet i perifertvev.Eksemestan Er en irreversibel, steroidal aromataseinaktivator, strukturelt relatert til det naturlige substratetandrostenedion. Det virker som et falskt substrat for aromatase-enzymet, og bearbeides til et mellomprodukt som binder irreversibelt til det aktive stedet av enzymet, forårsaker inaktivering, en effekt også kjent som » selvmordshemming.»Eksemestan senker signifikant sirkulerende østrogenkonsentrasjoner ipostmenopausale kvinner, men har ingen påvisbar effekt på binyrebiosyntese avkortikosteroider eller aldosteron. Eksemestan har ingen effekt på andre enzyminvolvert i den steroidogene vei opp til en konsentrasjon på minst 600 ganger høyere enn den som hemmer aromataseenzymet.

Farmakodynamikk

Effekt på Østrogener

Flere eksemestandoser som varierte fra 0,5 til 600 mg / dag ble gitt til postmenopausale kvinner med avansert brystkreft. Undertrykkelse av østrogen i Plasma (østradiol, østron og østronsulfat) ble sett ved en 5 mg daglig dose av eksemestan, med en maksimal suppresjon på minst 85% til 95% oppnådd ved a25 mg dose. Eksemestan 25 mg daglig reduserte aromatisering av hele kroppen (asmålt ved å injisere radiomerket androstenedion) med 98% hos postmenopausale kvinner med brystkreft. Etter en enkelt dose eksemestan 25 mg, maksimaltsuppresjon av sirkulerende østrogener oppstod 2 til 3 dager etter dosering og vedvarte i 4 til 5 dager.

Effekt på Kortikosteroider

i flerdosestudier med doser opp til 200 mg daglig ble eksemestanselektivitet vurdert ved å undersøke effekten på adrenalsteroider.Eksemestan påvirket ikke kortisol-eller aldosteronsekresjonen ved baseline eller inrespons TIL ACTH ved noen dose. Derfor er det ikke nødvendig med glukokortikoid-eller mineralokortikoiderstatningsterapi med eksemestanbehandling.

Andre Endokrine Effekter

Eksemestan binder ikke signifikant til steroidreseptorer, bortsett fra en liten affinitet for androgenreseptoren (0,28% i forhold til dihydrotestosteron). Bindingsaffiniteten til dens17dihydrometabolitt for androgenreseptoren er imidlertid 100 ganger den av modersubstansen. Daglige doser av eksemestan opp til 25 mg hadde ingen signifikant effekt på sirkulerende nivåer av androstenedion, dehydroepiandrosteronesulfat eller 17-hydroksyprogesteron, og var forbundet med små reduksjoner i sirkulerende nivåer av testosteron. Økninger i testosteron ogandrostenedionnivåer er observert ved daglige doser på 200 mg eller mer. Adoseavhengig reduksjon i kjønnshormonbindende globulin (SHBG) har blitt observert med daglige eksemestandoser på 2,5 mg eller høyere. Små, ikke-doseavhengige økninger i serumluteiniserende hormon(LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) er observert selv ved lave doser som følge av tilbakemeldingpå hypofysenivået. Eksemestan 25 mg daglig hadde ingen signifikant effekt påskjoldbruskfunksjon .

Koagulasjons-Og Lipideffekter

i studie 027 av postmenopausale kvinner med tidlig brystkreft behandlet med eksemestan (N=73) eller placebo (N=73), var det ingen endring i koagulasjonsparametrene aktivert partiell tromboplastintid ,protrombintid og fibrinogen. Hdl-kolesterol i Plasma ble redusert 6-9% hos eksemestanbehandlede pasienter; totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider, apolipoprotein-A1, apolipoprotein-B og lipoprotein-a var uendret. En 18% økning i homocystein nivåer ble også observert inexemestan behandlede pasienter sammenlignet med en 12% økning sett med placebo.

Farmakokinetikk

etter oral administrasjon til friske postmenopausale kvinner, reduseres plasmakonsentrasjonen av eksemestan polyeksponensielt med terminal halveringstid på ca. 24 timer. Farmakokinetikken til eksemestaner doseproporsjonal etter enkelt (10 til 200 mg) eller gjentatte orale doser (0,5 til50 mg). Etter gjentatte daglige doser av eksemestan 25 mg, er plasmakonsentrasjoner av uforandret legemiddel lik nivåene målt etter en enkeltdose. Farmakokinetiske parametre hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft etter enkle eller gjentatte doser har blitt sammenlignet med friske, postmenopausale kvinner. Etter gjentatt dosering var gjennomsnittlig oralklaring hos kvinner med avansert brystkreft 45% lavere enn oralklaring hos friske postmenopausale kvinner, med tilsvarende høyere systemisk eksponering. Gjennomsnittlige AUC-verdier etter gjentatte doser hos kvinner med brystkreft (75.4 ng * t•mL) var omtrent dobbelt så høye som hos friske kvinner (41,4 ng * t / mL).

Absorpsjon

etter oral administrasjon syntes eksemestan å bli absorbert raskere hos kvinner med brystkreft enn hos friske kvinner, med en gjennomsnittlig tmax på 1,2 timer hos kvinner med brystkreft og 2,9 timer hos friske kvinner. Omtrent 42% av radiomerket eksemestan ble absorbert framage-tarmkanalen. En fettfattig frokost økte AUC og Cmax for eksemestan med henholdsvis 59% og 39% sammenlignet med fastende tilstand.

Distribusjon

Eksemestan distribueres i stor grad i vev.Eksemestan er 90% bundet til plasmaproteiner og fraksjonen bundet eruavhengig av total konsentrasjon. Albumin og α 11-syreglykoproteinbåde bidrar til bindingen. Fordelingen av eksemestan og densmetabolitter i blodceller er ubetydelig.

Metabolisme

Eksemestan metaboliseres i stor grad, med nivåer av uendret legemiddel i plasma som utgjør mindre enn 10% av totaltradioaktivitet. De første trinnene i metabolisme av eksemestan er oksidasjonav metylengruppen i posisjon 6 og reduksjon av 17-ketogruppen medetterfølgende dannelse av mange sekundære metabolitter. Hver metabolitt kontoerkun for en begrenset mengde legemiddelrelatert materiale. Metabolittene erinaktive eller hemmer aromatase med nedsatt potens sammenlignet med foreldrenelegemidlet. En metabolitt kan ha androgen aktivitet .Studier med humane leverpreparater indikerer at cytokrom P 450 3A4 (CYP3A4) er det viktigste isoenzymet involvert i oksidasjon av eksemestan.Eksemestan metaboliseres også av aldoketoreduktaser.

Eliminasjon

etter administrering av radiomerket eksemestan til friske postmenopausale kvinner var de kumulative mengdene av radioaktivitet utskilt i urin og avføring tilsvarende (42 ± 3% i urin og 42 ± 6% i avføring i løpet av en 1-ukers oppsamlingsperiode). Mengden medikament utskilt uendret i urinen varmindre enn 1% av dosen.

Spesifikke Populasjoner

Geriatriske

Friske postmenopausale kvinner i alderen 43 til 68 år ble studert i farmakokinetiske studier. Aldersrelaterte endringer i eksemestanfarmakokinetikk ble ikke sett i denne aldersgruppen.

Kjønn

farmakokinetikken til følgende eksemestanadministrasjon av en enkelt 25 mg tablett til friske menn som fastet (gjennomsnittlig alder 32 år) var lik farmakokinetikken til eksemestan hos friske postmenopausale kvinner (gjennomsnittlig alder 55 år).

Rase

påvirkning av rase på farmakokinetikken til eksemestan har ikke blitt evaluert.

Nedsatt Leverfunksjon

farmakokinetikken til eksemestan er undersøkt hos personer med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Childs-Pugh B Eller C).ETTER en oral enkeltdose på 25 mg var auc for eksemestan omtrent 3 ganger høyere enn det som ble observert hos friske frivillige.

Nedsatt Nyrefunksjon

auc for eksemestan etter en enkeltdose på 25 mg var ca. 3 ganger høyere hos personer med moderat eller alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance<35 mL/min / 1,73 m2) sammenlignet medauc hos friske frivillige.

Pediatrisk

farmakokinetikken til eksemestan er ikke studerthos pediatriske pasienter.

Legemiddelinteraksjoner

Eksemestan hemmer ikke NOEN Av De Viktigste Cypisoenzymene, INKLUDERT CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4.

i en farmakokinetisk interaksjonsstudie med 10 healthypostmenopausale frivillige forbehandlet med potent CYP 3A4-induktor rifampicin 600 mg daglig i 14 dager etterfulgt av en enkeltdose med eksemestan 25 mg, ble gjennomsnittlig cmax Og AUC 0–∞ av eksemestan redusert med henholdsvis 41% og 54%.

i en klinisk farmakokinetisk studie har samtidig administrering av ketokonazol, en potent hemmer AV CYP 3A4, ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til eksemestan. Selv om det ikke er utført andre formelle legemiddelinteraksjonsstudier med hemmere, synes signifikante effekter på EKSEMESTANKLARING av CYP-isoenzymhemmere usannsynlig.

Kliniske Studier

Adjuvant Behandling Ved Tidlig Brystkreft

Intergroup Exemestane Study 031 (IES) var arandomisert, dobbeltblind, multisenter, multinasjonal studie som sammenlignet eksemestan(25 mg/dag) vs. tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) hos postmenopausale kvinner med tidligbrystkreft. Pasienter som forble sykdomsfrie etter å ha fått adjuvanttamoksifenbehandling i 2 til 3 år ble randomisert til å motta YTTERLIGERE 3 eller 2 år MED AROMASIN eller tamoksifen for å fullføre totalt 5 år med hormonterapi.

det primære målet med studien var å bestemme om det med hensyn til sykdomsfri overlevelse var mer effektivt å bytte tilaromasin i stedet for å fortsette tamoksifenbehandling for resten av fem år. Sykdomsfri overlevelse ble definert som tiden fra randomisering til lokal eller fjern tilbakefall av brystkreft, kontralateral invasiv brystkreft eller død av enhver årsak.

de sekundære målene var å sammenligne de to regimene med hensyn til total overlevelse og langsiktig toleranse. Tid til kontralateralinvasiv brystkreft og fjern tilbakefall-fri overlevelse ble ogsåevaluert.totalt 4724 pasienter i intent-to-treat (itt) – analysen ble randomisert til AROMASIN (eksemestantabletter) 25 mg en gang daglig (N =2352) eller til å fortsette å motta tamoxifen en gang daglig med samme dose som ble mottatt før randomisering (N = 2372). Demografi og baseline tumoregenskaper er presentert i Tabell 5. Tidligere brystkreftbehandling eropptatt i Tabell 6.

Tabell 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)

Parameter Exemestane
(N = 2352)
Tamoxifen
(N = 2372)
Age (years): Median age (range) 63.0 (38.0 – 96.0) 63.0 (31.0 – 90.0)
Race, n (%):
Caucasian 2315 (98.4) 2333 (98.4)
Hispanic 13 (0.6) 13 (0.5)
Asian 10 (0.4) 9 (0.4)
Black 7 (0.3) 10 (0.4)
Other/not reported 7 (0.3) 7 (0.3)
Nodal status, n (%):
Negative 1217 (51.7) 1228 (51.8)
Positive 1051 (44.7) 1044 (44.0)
1-3 Positive nodes 721 (30.7) 708 (29.8)
4-9 Positive nodes 239 (10.2) 244 (10.3)
>9 Positive nodes 88 (3.7) 86 (3.6)
Not reported 3 (0.1) 6 (0.3)
Unknown or missing 84 (3.6) 100 (4.2)
Histologic type, n (%):
Infiltrating ductal 1777 (75.6) 1830 (77.2)
Infiltrating lobular 341 (14.5) 321 (13.5)
Other 231 (9.8) 213 (9.0)
Unknown or missing 3 (0.1) 8 (0.3)
Receptor status*, n (%):
ER and PgR Positive 1331 (56.6) 1319 (55.6)
ER Positive and PgR Negative/Unknown 677 (28.8) 692 (29.2)
ER Unknown and PgR Positive**/Unknown 288 (12.2) 291 (12.3)
ER Negative and PgR Positive 6 (0.3) 7 (0.3)
ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) 48 (2.0) 58 (2.4)
Missing 2 (0.1) 5 (0.2)
Tumor Size, n (%):
≤ 0.5 cm 58 (2.5) 46 (1.9)
> 0.5 – 1.0 cm 315 (13.4) 302 (12.7)
> 1.0 – 2 cm 1031 (43.8) 1033 (43.5)
> 2.0 – 5.0 cm 833 (35.4) 883 (37.2)
> 5.0 cm 62 (2.6) 59 (2.5)
Not reported 53 (2.3) 49 (2.1)
Tumor Grade, n (%):
G1 397 (16.9) 393 (16.6)
G2 977 (41.5) 1007 (42.5)
G3 454 (19.3) 428 (18.0)
G4 23 (1.0) 19 (0.8)
Unknown/Not Assessed/Not reported 501 (21.3) 525 (22.1)
* Resultater for reseptorstatus inkluderer resultatene av post-randomiseringstesting av prøver fra individer for hvem reseptorstatus var ukjent ved randomisering.
** Bare ett emne i eksemestangruppen hadde ukjent ER-status og positivePgR-status.

Tabell 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)

Parameter Exemestane
(N = 2352)
Tamoxifen
(N = 2372)
Type of surgery, n (%):
Mastectomy 1232 (52.4) 1242 (52.4)
Breast-conserving 1116 (47.4) 1123 (47.3)
Unknown or missing 4 (0.2) 7 (0.3)
Radiotherapy to the breast, n (%):
Yes 1524 (64.8) 1523 (64.2)
No 824 (35.5) 843 (35.5)
Not reported 4 (0.2) 6 (0.3)
Prior therapy, n (%):
Chemotherapy 774 (32.9) 769 (32.4)
Hormone replacement therapy 567 (24.1) 561 (23.7)
Bisphosphonates 43 (1.8) 34 (1.4)
Duration of tamoxifen therapy at randomization (months):
Median (range) 28.5 (15.8 – 52.2) 28.4 (15.6 – 63.0)
Tamoxifen dose, n (%):
20 mg 2270 (96.5) 2287 (96.4)
30 mg* 78 (3.3) 75 (3.2)
Not reported 4 (0.2) 10 (0.4)
* 30 mg dosen ble bare brukt I Danmark, hvor denne dosenvar standard for omsorg.

etter en median behandlingsvarighet på 27 måneder og med en median oppfølging på 34,5 måneder ble det rapportert 520 hendelser, 213 i aromasin-gruppen og 307 i tamoksifen-gruppen (Tabell 7).

Tabell 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)

Event First Events
N (%)
Exemestane
(N = 2352)
Tamoxifen
(N = 2372)
Loco-regional recurrence 34 (1.45) 45 (1.90)
Distant recurrence 126 (5.36) 183 (7.72)
Second primary -contralateral breast cancer 7 (0.30) 25 (1.05)
Death – breast cancer 1 (0.04) 6 (0.25)
Death – other reason 41 (1.74) 43 (1.81)
Death – missing/unknown 3 (0.13) 5 (0.21)
Ipsilateral breast cancer 1 (0.04) 0
Total number of events 213 (9.06) 307 (12.94)

Sykdomsfri overlevelse i intent-to-treat-populasjonen ble statistisk signifikant forbedret i aromasin-armen sammenlignet med tamoxifen-armen. I hormonreseptor-positiveubpopulasjonen som representerer ca. 85% av pasientene i studien, ble sykdomsfri overlevelse også statistisk signifikant forbedret (HR = 0,65, 95% KI: 0,53, 0,79, P = 0,00001) i AROMASIN-armen sammenlignet med tamoxifen-armen.Konsistente resultater ble observert i undergruppene av pasienter med nodenegativ eller positiv sykdom, og pasienter som hadde eller ikke hadde fått priorkjemoterapi.en total overlevelsesoppdatering ved 119 måneders median oppfølging viste ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene, med 467 dødsfall (19,9%) i AROMASIN-gruppen og 510 dødsfall(21,5%) i tamoxifen-gruppen.

Tabell 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer

Hazard Ratio (95% CI) p-value (log-rank test)
ITT Population
Disease-free survival 0.69 (0.58-0.82) 0.00003
Time to contralateral breast cancer 0.32 (0.15-0.72) 0.00340
Distant recurrence-free survival 0.74 (0.62-0.90) 0.00207
Overall survival 0.91 (0.81-1.04) 0.16*
ER and/or PgR positive
Disease-free survival 0.65 (0.53-0.79) 0.00001
Time to contralateral breast cancer 0.22 (0.08-0.57) 0.00069
Distant recurrence-free survival 0.73 (0.59-0.90) 0.00367
Overall survival 0.89 (0.78-1.02) 0.09065*
*Not adjusted for multipletesting.

Figur 1: Sykdom-FreeSurvival I IES Studie Av Postmenopausale Kvinner Med Tidlig Brystkreft (ITTPopulation)

Sykdom-FreeSurvival I IES Studie Av Postmenopausale Kvinner Med Tidlig Brystkreft - Illustrasjon

Behandling Av Avansert Brystkreft

eksemestan 25 mg administrert en gang daglig ble evaluert i en randomisert dobbeltblind, multisenter,multinasjonal komparativ studie og i to multisenter enkeltarmsstudier avpostmenopausale kvinner med avansert brystkreft Som Hadde Sykdom. progresjonetter behandling med tamoxifen for metastatisk sykdom eller som adjuvant behandling.Noen pasienter har også tidligere fått cytotoksisk behandling, enten som adjuvansbehandling eller for metastatisk sykdom.

hovedformålet med tre studier var evaluering av objektiv responsrate(komplett respons og delvis respons). Tid til tumorprogresjon og total overlevelse varogså vurdert i den komparative studien. Responsrater ble vurdert basert på kriteriene til verdens Helseorganisasjon (WHO), og i den sammenlignende studien ble de sendt inn til en ekstern granskingskomite som ble blindet for pasientbehandling. I den sammenlignende studien ble 769 pasienter randomisert til å motta aromomasin (eksemestantabletter) 25 mg en gang daglig (N = 366) eller megestrolacetat40 mg fire ganger daglig (N = 403). Demografi og baseline egenskaper er presentert i Tabell 9.

Tabell 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy

Parameter AROMASIN
(N = 366)
Megestrol Acetate
(N = 403)
Median Age (range) 65 (35-89) 65 (30-91)
ECOG Performance Status
0 167 (46%) 187 (46%)
1 162 (44%) 172 (43%)
2 34 (9%) 42 (10%)
Receptor Status
ER and/or PgR + 246 (67%) 274 (68%)
ER and PgR unknown 116 (32%) 128 (32%)
Responders to prior tamoxifen 68 (19%) 85 (21%)
NE for response to prior tamoxifen 46 (13%) 41 (10%)
Site of Metastasis
Visceral ± other sites 207 (57%) 239 (59%)
Bone only 61 (17%) 73 (18%)
Soft tissue only 54 (15%) 51 (13%)
Bone & soft tissue 43 (12%) 38 (9%)
Measurable Disease 287 (78%) 314 (78%)
Prior Tamoxifen Therapy
Adjuvant or Neoadjuvant 145 (40%) 152 (38%)
Advanced Disease, Outcome
CR, PR, or SD ≥ 6 months 179 (49%) 210 (52%)
SD < 6 months, PD or NE 42 (12%) 41 (10%)
Prior Chemotherapy
For advanced disease ± adjuvant 58 (16%) 67 (17%)
Adjuvant only 104 (28%) 108 (27%)
No chemotherapy 203 (56%) 226 (56%)

The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. De objektive responsratene observert i de to behandlingsarmene viste AT AROMASIN ikke var forskjellig fra megestrolacetat. Responsrater FOR AROMASIN fra de to enarmede studiene var 23,4%og 28,1%.

Tabell 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy

Response Characteristics AROMASIN
(N=366)
Megestrol Acetate
(N=403)
Objective Response Rate = CR + PR (%) 15.0 12.4
Difference in Response Rate (AR-MA) 2.6
95% C.I. 7.5, -2.3
CR (%) 2.2 1.2
PR (%) 12.8 11.2
SD ≥ 24 Weeks (%) 21.3 21.1
Median Duration of Response (weeks) 76.1 71.0
Median TTP (weeks) 20.3 16.6
Hazard Ratio (AR-MA) 0.84
Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = konfidensintervall, MA = megestrolacetat, AR = AROMASIN

det var for få dødsfall på tvers av behandlingsgruppene til å trekke konklusjoner om total overlevelsesforskjeller. Kaplan-Meier-kurven for tid til tumorprogresjon i den sammenlignende studien er vist I Figur 2.

Figur 2: Tid til Tumorprogresjon hos Komparativestudie Av Postmenopausale Kvinner med Avansert Brystkreft Hvis Sykdom Hadde Utviklet Seg etter Tamoxifenbehandling

Tid Til Tumorprogresjon hos Komparativstudie Av Postmenopausale Kvinner Med Avansert Brystkreft Hvis Sykdom Hadde Utviklet Seg Etter Tamoxifenbehandling - Illustrasjon

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.