Temporal Forhold MELLOM MMR Mangel og Andre Tumorigeniske Hendelser

MMR defekter er blant de tidligste detekterbare endringer i kreft-utsatt mål vev AV ls individer. Intestinale reseksjoner for små eller store tarmkreft fra ls-mutasjonsbærere viser lesjoner kalt MMR-mangelfull kryptfoci med en frekvens på ett fokus per 1 cm2 av ikke-tumorøs slimhinne, sammenlignet med ingen hos ikke-LS-kontrollpasienter. MMR-protein er fraværende og MSI er tilstede i slike lesjoner, noe som indikerer BIALLELISK MMR-geninaktivering. Overflod AV MMR-mangel crypt foci kontrast med lavt antall adenomer eller karsinomer observert I LS og tyder på at de fleste lesjoner ikke utvikle seg til malignitet. I kolorektale polypper FRA MMR – genmutasjonsbærere øker forekomsten AV MMR-mangel med størrelsen og dysplasi av adenomatøse polypper, fra 67% i adenomer med lavgradig dysplasi til 100% i adenomer med høy grad dysplasi; sistnevnte frekvens ligner kolorektale karsinomer. Hyperplastiske polypper FRA ls individer sjelden (< 5%) vise MMR defekter og deres ondartet potensial anses lav. I analogi med kolorektal tumorigenese øker forekomsten AV MMR-defekter med endometrial tumorprogresjon i LS. Redusert MMR – proteinuttrykk er rapportert å forekomme hos 7% i normalt endometrium, 40% i enkel hyperplasi og ∼ 100% i kompleks hyperplasi med eller uten atypi og likeledes i endometrialkarsinom; frekvensene AV MSI er noe lavere.observasjonene av rikelig MMR-mangelfull kryptfoci uten progresjon til synlige svulster på den ene siden og adenomutvikling uten biallelisk MMR-geninaktivering på den annen side innebærer behovet for andre onkogene hendelser i TILLEGG TIL MMR-mangel. SOM nevnt tidligere KAN DNA-metyleringsendringer være tidlige hendelser i tumorigenese. Promoter metylering AV SFRP1 OG SLC5A8 kan danne feltfeil i histologisk normal kolonslimhinne fra LS-individer. Studier på sporadiske tilfeller har avslørt hyppig hypermetylering AV sfrp1 og SLC5A8-promotorer i avvikende kryptfoci, de tidligste detekterbare morfologiske lesjonene av kolorektal tumorigenese som vanligvis mangler APC-mutasjoner, og metylering ledsages av redusert ekspresjon av de tilsvarende proteinene. Reparasjonsgenet MGMT som koder For O6-metylguanin DNA-metyltransferase er et ytterligere gen hvis tap av uttrykk, vanligvis ved promotormylering, kan danne feltfeil i normal slimhinne fra LS og sporadiske tilfeller. Den resulterende manglende prosesseringen av mutagene metyladdukter kan utløse cellulær transformasjon ved å indusere mutasjoner i kreftrelaterte gener som KRAS eller ved å inaktivere MMR-genene ved mutasjoner eller promotermetylering. Det er postulert at metyleringstoleranse på GRUNN AV mgmt-feltfeil kan initiere sporadisk ELLER LS-assosiert MSI-kolorektal kreft før MMR-mangel. Da det imidlertid ikke finnes slike studier som ville ha undersøkt de tidligste lesjonene (avvikende krypter) for BÅDE MMR og metyleringsabnormaliteter, forblir det ubestemt hvilke avvik som kommer først.Mutasjoner AV APC, en viktig gatekeeper av kolontumorigenese, er kjent for å forekomme tidlig i kolontumorigenese; derfor har dette genet blitt brukt i studier som adresserer det tidsmessige forholdet MELLOM MMR-defekter og andre molekylære hendelser. Undersøkelser på mus heterozygote For Apc Min mutasjon og knockouts for utvalgte MMR gener (Min/+, Msh2 −/− og Min/+, Mlh1 −/− mus) viser AT MMR mangel endrer spekteret av somatiske Apc endringer FRA LOH, den vanlige andre hit, til punkt mutasjoner, noe som tyder på at mangelfull MMR utøver sin effekt før Apc. På den annen side har sammenligning AV APC-mutasjonsspektrene i sporadiske msi-og mss-kolonkreft ikke klart å identifisere i de tidligere svulstene noe klart overskudd av endringer som er karakteristiske FOR MMR-defekter, for eksempel fortrinnsrett involvering av gjentatte sekvenser, noe som tyder på AT MMR-mangel oppstår etter APC-mutasjoner. Samlet sett har studier utført hittil vært motstridende eller ufullstendige i et forsøk på å bestemme kronologisk rekkefølge AV MMR-defekter i forhold til andre molekylære hendelser i multistep tumorigenese.