Abstract
Peroksisomale lidelser er en gruppe genetisk heterogene metabolske sykdommer relatert til dysfunksjon av peroksisomer. Dysmorfe egenskaper, nevrologiske abnormiteter og leverdysfunksjon kan presentere tegn på peroksisomale lidelser. Her presenterte vi dysmorfe ansiktsegenskaper og andre kliniske egenskaper hos to pasienter med PEX1-genmutasjon. Oppfølgingsperioder var 3,5 år og 1 år hos pasientene. Saken var en år gammel jente som presenterte med nevrodevelopmental forsinkelse, hepatomegali, bilateralt hørselstap og visuelle problemer. Oftalmologisk undersøkelse foreslo septooptisk dysplasi. Cranial magnetisk resonans imaging (MRI) viste ikke-spesifikk gliose ved subkortisk og periventrikulær dyp hvit substans. Saken ble 2,5 år gammel jente henvist til undersøkelse av global utviklingsforsinkelse og forhøyede leverenzymer. Oftalmologiske undersøkelsesfunn var i samsvar med bilateral nystagmus og retinitis pigmentosa. Cranial MR er normalt. Dysmorfe ansiktstrekk, inkludert bred neserot, lavtliggende ører, nedadgående skrå øyne, nedadgående skrå øyenbryn og epikantale folder, var vanlige funn hos to pasienter. Molekylærgenetisk analyse indikerte homozygot ROMAN IVS1-2A>g mutasjon I Tilfelle og homozygot p.G843D (c.2528g>A) mutasjon I Tilfelle I pex1-genet. Kliniske funn og utviklingsprognose varierer i pex1 genmutasjon. Kabuki-lignende fenotype assosiert med leverpatologi kan indikere Zellweger-spektrumforstyrrelser (ZSD).
1. Innledning
Peroksisomale lidelser er en gruppe genetisk heterogene metabolske sykdommer relatert til dysfunksjon av peroksisomer. Peroksisomer er hovedsakelig involvert i lipidmetabolisme. De syntetiserer eterfosfolipider, kalt plasmalogener, og beta oksiderer svært langkjedede fettsyrer. De er også involvert i oksidasjon av fytansyre, dannelse av gallsyrer fra mevalonat og katabolisme av lysin og glyoksylat . Dysmorfe egenskaper, nevrologiske abnormiteter og lever-og gastrointestinal dysfunksjon kan presentere tegn på peroksisomale lidelser. Dysmorfe egenskaper kan omfatte kraniofacial dysmorfisme, skjelettabnormaliteter, forkortede proksimale lemmer, kalsifisk stippling av epifyser og nyrecyster i forskjellige lidelser knyttet til peroksisomal dysfunksjon . Her presenterer vi dysmorfe ansiktstrekk og andre kliniske kjennetegn hos to pasienter MED PEX1 (Peroksisomal Biogenesefaktor 1) genmutasjon .
2. Case i
En år gammel jente ble henvist til vårt senter med nevrodevelopmental forsinkelse, bilateralt hørselstap og visuelle problemer. Foreldrene var søskenbarn. Perinatal historie var unremarkable. Ved fysisk undersøkelse var vekstparametere innenfor normale grenser. Hun hadde hørselstap og hun brukte bilaterale høreapparater. Leveren var palpabel 6 cm under høyre kystmargin. Dysmorfe ansiktstrekk inkludert buede øyenbryn, bred neserot, lavt sett ører, nedover skrå øyne, epichantal folder, skjeling, og myopathic ansikt ble lagt merke til. Laboratoriefunn viste FØLGENDE: ALT: 101 U/L (: 0-37) og ASAT: 53 U/L (: 0-41). Oftalmologisk undersøkelse foreslo septooptisk dysplasi. Optisk plate var blek og optisk plate margene var uregelmessig (Figur 1(a) og 1(b)). Visuelle fremkalte potensialer viste bilateral langstrakt p100 latens. Cranial magnetic resonance imaging (MRI) viste ikke-spesifikk gliose ved subkortisk og periventrikulær dyp hvit substans (Figur 2). Overlegen margin av sella viste mildt oppadgående konveksitet.
(a)
(b)
(a)
(b)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(a)
(b)
(a)
3. Case II
2,5 år gammel jente ble henvist til vår klinikk for undersøkelse av global utviklingsforsinkelse og forhøyede leverenzymer. Hun ble født med en begivenhetsløs, sikt levering. Hennes foreldre var søskenbarn. Mild hepatomegali og forhøyede leverenzymer ble først oppdaget forresten da hun var 3 måneder gammel. Hun kunne gå på 19 måneder, og hun snakket med noen få enkle ord på 2,5 år. Ved fysisk undersøkelse var vekstparametere innenfor normale grenser. Leveren var følbar 3 cm under høyre costal margin. Hun hadde bilateral nystagmus. Dysmorfiske ansiktstrekk ble bestemt likt det som ble definert I Tilfelle I, inkludert buede øyenbryn, bred neserot, lavt sett ører, nedadgående skrå øyne, epikantale folder, strabismus og myopatisk ansikt (Figur 4(a) og 4(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U / L (4-22), APTT: 34,1 sek (19,7-27,6), PT: 14,7 sek (9,4–13,7) OG INR: 1,26 (0,82–1,20).
Funn Av Oftalmologisk undersøkelse var i samsvar med bilateral nystagmus og retinitis pigmentosa. Visuelle fremkalte potensialer viste bilateral langstrakt p100 latens. Hørselsvurderingen var normal. Ekkokardiografi var normalt med unntak av tynn patent ductus arteriosus. Abdominal ultralyd viste mild hepatomegali og økt leverparenkymal ekkogenitet. Doppler sonografi av portalen venesystemet var normalt. Kranial OG diffusjonsvektet MR var normale.svært langkjedede fettsyreanalyser viste forhøyet C26: 0, normalt C24:0, lavt C22:0, forhøyet c26:0/C22: 0-forhold, høyt forhøyet fytansyre-og pristansyre-nivå og var kompatibelt Med zellweger-spektrum (Tabell 1). Molekylærgenetisk analyse for PEX-gener indikerte homozygot p.G843D (c. 2528g>A) mutasjon I pex1-genet.
hun er nå 3,5 år gammel. Hun har moderat kognitiv forsinkelse og mild motorforsinkelse. Hun kan fortsatt snakke med enkle ord, og hun kan klatre opp trappen ved å holde. Hun trengte erytrocyttransfusjoner to ganger til tross for jernbehandling i oppfølgingsperioden. Ved siste opptak hennes hemoglobinnivå redusert til 5 g / dL; anemi var i samsvar med jernmangel. Leukocytter og blodplatetall var normale.
4. Diskusjon
Peroksisomale lidelser Er en heterogen gruppe metabolske forstyrrelser som fører til nedsatt peroksisomfunksjon. Nevrologiske, hepatiske og gastrointestinale abnormiteter er vanlige kliniske funn ved ulike genetiske abnormiteter forbundet med peroksisomale dysfunksjoner. Dysmorfe egenskaper kan også ha fremtredende tegn. Peroksisomale lidelser er delt inn i to hovedkategorier, inkludert forstyrrelser av peroksisombiogenese og mangel på et enkelt peroksisomalt enzym. Biogenesen av peroksisomer innebærer dannelse av peroksisomale membraner, import av peroksisomale membraner og matriksproteiner, peroksisomal vekst, deling og proliferasjon . Peroksisom biogenese lidelser (PBD) er delt inn i to grupper, Inkludert Zellweger spectrum disorder (ZSD) og rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1. Mutasjoner i tolv FORSKJELLIGE PEX-gener som koder for peroksiner, er ansvarlige for PBD. Mutasjoner I pex1 genet er den vanligste årsaken TIL PBD . Her presenterte vi dysmorfe ansiktsegenskaper og andre kliniske egenskaper hos to pasienter med PEX1-genmutasjon.
pex1-genet koder for ET medlem AV AAA ATPase-familien, en stor gruppe Atpaser forbundet med ulike cellulære aktiviteter. Den cytogenetiske lokaliseringen er på kromosom 7q21-q22. Dette proteinet er cytoplasmatisk, men er ofte forankret til en peroksisomal membran hvor den danner et heteromert kompleks og spiller en rolle i importen av proteiner til peroksisomer og peroksisombiogenese. Mutasjoner i dette genet har vært assosiert med komplementasjonsgruppe 1 peroksisomale lidelser som neonatal adrenoleukodystrofi (NALD), infantil Refsumsykdom (IRD), klassisk zellweger syndrom (ZWS) og ZSD . Det er klinisk, biokjemisk og genetisk overlapping mellom de tre fenotypene, også kjent SOM ZSD. Kliniske forskjeller mellom fenotypene er ikke skarpt definert .det brede kliniske spekteret i PBD, enkeltenzym og transportørmangel kan være relatert til gjenværende aktivitet av det berørte proteinet, genetisk bakgrunn eller miljøfaktorer . Dysmorfe egenskaper, nevrologiske abnormiteter, okulære abnormiteter, leversykdom, nyrefeil og patellar calcific stippling er de kliniske karakteristiske funnene hos pasienter med klassisk ZWS. Overlevelse er vanligvis mindre enn ett år. Pasienter med atypisk NALD og IRD kan ha lignende kliniske egenskaper, men overlevelse er lengre . Nylig Braverman et al. anbefales å erstatte disse navnene med den samlede klassifiseringen av peroksisom biogeneseforstyrrelser I ZSD . De fleste BARN med NALD dør før tre til fem år. IRD er mindre alvorlig ENN ZWS eller NALD, de fleste berørte individer kan gå som hos våre pasienter, og mange overlever i ungdomsårene. Noen pasienter med peroksisom biogeneseforstyrrelser overlever til voksen alder. Spesielt p. G843D-mutasjon identifisert i vår pasient (Tilfelle ) ble rapportert i denne gruppen .
pex1 G843D-allelet som ble påvist i vår Pasient (Tilfelle ) har vært assosiert med den mindre alvorlige enden av det fenotypiske kontinuumet AV PBD, og peroksisomal matriksproteinimport ble rapportert å være nærmere normal . Poll-the et al. avgrenset naturhistorien til 31 PBD-pasienter gjennom systematiske kliniske og biokjemiske undersøkelser. De ekskluderte klassisk ZS og inkluderte alle pasienter med biokjemisk bekreftet generalisert peroksisomal lidelse over 1 år. På molekylært nivå hadde 21 pasienter mutasjoner I pex1-genet. DE to vanligste pex1 mutasjonene var G843D (c.2528g>a) missense og c.2097inst frameshift mutasjonen. Pasienter med g843d/G843D eller G843D / c.2097inst-genotypene ble sammenlignet. Pasienter homozygot FOR G843D hadde generelt et bedre utviklingsutfall. Imidlertid understreket de at ved SIDEN AV pex1-genotypen bestemmer andre faktorer den ultimate fenotypen . I studien vår hadde denne milde mutasjonen leversymptomer fra 3 måneder gammel, moderat kognitiv forsinkelse og mild motorforsinkelse ved 3,5 år og dysmorfe egenskaper. Hun hadde ingen hørselshemmede, men oftalmologiske funn inkludert nystagmus og retinitis pigmentosa. Alvorlig vedvarende jernmangelanemi var en av de slående funnene hos denne pasienten.
Homozygot IVS1-2A> g-mutasjon I pex1-genet oppdaget I Tilfelle var roman. Hennes fenotype var OGSÅ I ZSD forenlig MED IRD eller peroksisom biogenese lidelser overlevende til voksen alder. Hun hadde bilateralt hørselstap, forsinket tale, kognitiv forsinkelse og fremtredende ansiktsdysmorfe egenskaper. Hun hadde ingen markert motorisk dysfunksjon. Septooptisk dysplasi var et interessant klinisk funn hos denne pasienten.Selv om pasienter med IRD oftest ikke har noen åpenbar ansiktsdysmorfi, KAN PBD forveksles med andre forhold på grunn av dysmorfe egenskaper, nevrologiske problemer og syn og hørselshemmede. Dysmorfe funksjoner, inkludert store fontaneller, en høy panne, epichantal folder, og unormale ører kan forveksles med kromosomale lidelser som Down syndrom-lignende facies . Ezgu et al. rapportert et tilfelle Med sent utbrudd Zellweger syndrom som hadde noen fenotypiske funn som også er sett I Kabuki Syndrom. Buede øyenbryn, store fremspringende ører, blå sclerae, strabismus, epichantal folder, kort neseseptum, myopati, clinodactyly av femte fingre og vedvarende føtale fingerputer var dysmorfe egenskaper som de rapporterte hos pasienten. De konkluderte med At Zellweger syndrom bør inkluderes i differensialdiagnosen hos pasientene Med Kabuki-lignende fenotype, og de understreket unormale leverfunksjoner . Begge våre pasienter hadde ansikts funn lik pasient rapportert Av Ezgu et al. Kabuki-lignende dysmorfe ansiktstrekk kan betraktes som et klinisk funn AV PBD.Retinal dystrofi og optiske nerveavvik er vanlige i PBD-ZSD og kan føre til et annet synstap . I våre pasienter synsnerven unormalt var fremtredende tegn, men i Tilfelle , retinitis pigmentosa ble påvist. Visuelle fremkalte potensialer ble forlenget hos begge pasientene. Hørselstap er også et vanlig funn hos pasienter med PBD-ZSD . En av våre pasienter trengte bilaterale høreapparater, men hørselsvurderingen var normal hos vår andre pasient ved 3,5 år.
MR er normalt hos noen pasienter med IRD; ingen migreringsfeil er beskrevet i denne minst alvorlige formen FOR ZSD . Progressiv leukoencefalopati kan imidlertid oppstå etter stabile nevrologiske funn . Corpus callosum, områder rundt laterale ventrikler, interne kapsler, peridentat hvit substans, hjernestamme og sentral hvit substans av cerebellære hemisfærer kan være involverte områder. Hos våre pasienter viste kranial MR ikke-spesifikk gliose ved subkortisk og periventrikulær dyp hvit substans i Tilfelle og kranial avbildning var normal i Tilfelle . Det kliniske forløpet er variabelt i PBD . Kognitiv og motorisk utvikling varierer mellom alvorlig handikap og moderat læringsforstyrrelse med døvhet og synshemming relatert til retinopati. Begge våre pasienter hadde mild til moderat kognitiv forsinkelse forbundet med synsproblemer og hørselshemmede hos en av våre pasienter.
som konklusjon er kliniske funn, kraniale bildefunn og utviklingsprognose variable i pex1-genmutasjon. Neuroimaging er ikke alltid korrelert med nevrologisk utfall. Kabuki-lignende fenotype assosiert med leverpatologi kan indikere PBD-ZSD.
Samtykke
Informert samtykke ble innhentet fra pasientene.
Konkurrerende Interesser
Forfatteren Mehmet Gunduz og Ozlem Unal erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.