Genomisk imprinting og menneskelig kromosom 15
GABRIELA M. REPETTO
Institutt For Pediatri, Facultad De Medicina, P. Universidad Católica De Chile, Santiago
Korresponderende Forfatter: Gabriela Repetto. Dept. Av Pediatri, Det Medisinske Fakultet, P. Universidad Cató De Chile. Hotellreservasjonssystem _ 2017 ©
ABSTRACT
Genomisk imprinting er et reversibelt fenomen som påvirker uttrykket av gener avhengig av foreldrenes opprinnelse. De best karakteriserte menneskelige lidelser som følge av en endring av imprinting prosessen Er Angelman og Prader-Willi syndromer. De skyldes mangel på aktive maternelle eller paternale gener, henholdsvis fra kromosomregion 15q11q13. De fleste tilfeller oppstår via interstitiale slettinger. Vi vurderer bevis for at andre vanlige cytogenetiske endringer i denne regionen, interstitielle og supernumerære duplikasjoner, kan være de gjensidige produktene av slettingene og påvirkes også av imprinting-fenomenet, gitt overvekt av maternelt avledede duplikasjoner hos pasienter som er fastslått på grunn av utviklingsforsinkelser eller autistiske egenskaper.
Nøkkelord: kromosom 15; kromosom 15 slettinger/duplikasjoner; genomisk imprinting
Genomisk imprinting
Genomisk imprinting er et epigenetisk fenomen som resulterer i differensielt uttrykk for alleler avhengig av foreldrenes opprinnelse. Selv om denne funksjonen har vært kjent for biologer i mange år i forskjellige dyremodeller og spesielt gjennom pronuclear transplantasjonsforsøk, har de kliniske konsekvensene hos mennesker først nylig begynt å bli belyst (Hoppe og Illmensee 1977, Sapienza og Hall 1995). Det er anslått at mindre enn 1% av det menneskelige genomet er gjenstand for imprinting, og flere klynger av imprinted gener har blitt identifisert. Det er dokumentert at prosessen med fortrinnsrett silencing av alleler oppstår under meiose, er formidlet GJENNOM DNA metylering, samt allel-spesifikke replikering timing forskjeller og er «reset» i hver generasjon (Nicholls 1994, Knoll et al 1994, Ledbetter Og Engel 1995). Prosessen med imprinting og dens endringer er nå kjent for å være involvert i flere menneskelige lidelser, inkludert visse typer kreft; denne anmeldelsen vil bare fokusere på den trykte kromosomregionen 15q11q13.
Menneskelig kromosom 15q11q13 region
en av de best karakteriserte menneskelige imprinted regioner ligger i den proksimale lang arm av kromosom 15. Flere gener har blitt identifisert i denne regionen, og minst syv gener og transkripsjoner er kjent for å være aktive bare FRA paternal kopien: ZNF127, NDN, SNUF, SNRPN, IPW, PAR1 OG PAR5(Robinson et al 1997, Cassidy et al 2000). BARE ett gen I denne regionen, UBE3A, har vist seg å være uttrykt utelukkende fra mors allel (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997), og dette differensialuttrykket er spesielt tydelig i hjernen(Rougeulle C et al 1997, Vu og Hoffman 1997). Murine studier har vist mors eneste uttrykk FOR UBE3A i bestemte deler av hjernen, som Purkinje celler, regioner av hippocampus og olfactory nerve (Albrecht et al 1997). I tillegg har studier av pasienter med små slettinger eller translokasjoner vist tilstedeværelse av et cis-virkende imprintsenter(Ohta et al 1999). Et ikke-trykt gen fra denne regionen, p-genet, involvert i melaninbiosyntese, er verdt å nevne på grunn av pigmentære abnormiteter sett hos noen pasienter med cytogenetiske endringer i denne regionen (se nedenfor) (Lee et al 1994).
menneskelige lidelser på grunn av imprinting effekter av kromosom 15
«Manglende aktive gener»: Angelman og Prader-Willi syndromer
de kliniske konsekvensene av imprinting prosessen og dens defekter ble først beskrevet hos pasienter Med Angelman (AS) og Prader-Willi (PWS) syndromer, to fenotypisk forskjellige årsaker til mental retardasjon (MR). PASIENTER med AS har alvorlig MR, fraværende eller minimal tale, anfall, ataksisk gang, utbrudd av overdreven latter, mikrognati og i noen tilfeller hypopigmentering(Williams et al 1995). I motsetning har PASIENTER MED PWS neonatal sentral hypotoni, mild kognitiv svekkelse, hyperfagi av barndomsutbrudd som resulterer i fedme, hypogonadotrofisk hypogonadisme, små hender og føtter, karakteristiske ansiktsegenskaper og noen har også hypopigmentering (Holm et al 1993). 70% av pasientene har en sletting av 15q11q13, vanligvis detekterbar ved bruk av teknikker som fluorescens in situ hybridisering (FISH) (Cassidy et al 1996, 2000). Slettingene involverer den maternelle arvede kopien hos personer MED AS, mens de MED PWS har slettinger av faderlig allel(Knoll et al 1989). Slettingen Av p-genet antas å være årsaken til hypopigmenteringen. Molekylær analyse av slettingene har vist at de fleste pasienter deler en felles slettet region på ca. 4 mb, med proksimale brytningspunkter MELLOM markørene D15S18 OG D15S541 eller MELLOM D15S541 og D15S543, og distale brytningspunkter MELLOM D15S12 OG D15S24(Kuwano et al 1992, Christian et al 1995, Amos-Landgraf et al 1999). Denne klyngen av brytepunkter tyder på ustabilitet i regionen. Nesten 30% av pasientene MED PWS og 10% av DE MED AS har uniparental disomy (UPD) av kromosom 15, som er arv av begge homologer fra samme forelder(Nicholls 1993, Cassidy et al 2000). Denne abnormiteten ser ut til å skyldes trisomi eller monosomi redning og fører til fravær av det normale biparentale bidraget av gener i denne regionen(Ledbetter Og Engel 1995). Uniparental disomi vurderes rutinemessig i kliniske laboratorier enten ved mikrosatellittanalyse eller ved å evaluere metyleringsstatus, enten Med Southern blot eller metyleringsspesifikk PCR (Cassidy et al 1996, Kubota et al 1996).
begge mekanismer, mikrodelesjoner og UPD, ser ut til å være sporadiske hendelser med lav risiko for tilbakefall hos søsken av berørte pasienter. Noen tilfeller av tilbakevendende AS og PWS i familier er rapportert. De underliggende mekanismene har enten vært imprinting sentermutasjoner eller slettinger I PWS (Buiting et al 1994 Og Ohta et al 1999) og faktisk mutasjoner av mors kopi AV UBE3A i as tilfeller (Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997) i samsvar med forestillingen om at sistnevnte er en monogen tilstand. Når moren er en mutasjonsbærer, er risikoen for at hennes avkom har AS 50%. SOM nevnt ovenfor ER UBE3A, som koder for et protein involvert i ubiquitination, det eneste kjente genet fra regionen som uttrykkes utelukkende fra morskopien. DET er uklart om PWS-fenotypen skyldes mangel på ett eller flere gener; den nåværende tanken er at den tilsvarer et sammenhengende gensyndrom. Oppsummert, et fravær av bidrag av faderlige gener i regionen resulterer I PWS, et fravær av maternelt aktive gener resulterer I as fenotype, og flere mekanismer kan utgjøre disse fenomenene.
«Ekstra gener»: Supernumerære og Interstitielle duplikasjoner
Andre omarrangementer kan påvirke denne kromosomale regionen, de vanligste er duplikasjoner, som kan være enten supernumerære eller interstitiale. De supernumerære duplikasjoner er ofte funnet som bisatellited dicentric kromosom 15 (dic (15)). Disse er en av de vanligste supernumerære markørene, og står for 50% av de som ble funnet under rutinemessig karyotyping (Webb 1994). Basert på tilstedeværelse eller fravær av gener fra den felles AS / PWS-regionen, kan disse markørene klassifiseres i små og store dic (15)s, som også varierer i deres kliniske konsekvenser (Webb 1994). Små dic (15)s kan være familiære, og i de fleste tilfeller er forbundet med en normal fenotyper, men store dic (15)s er vanligvis sett hos pasienter med utviklingsforsinkelser og autisme eller autistisk-lignende funksjoner, vanligvis ledsaget av andre funn som hypotoni, anfall og karakteristisk ansiktsutseende. Molekylære analyser av disse markørene har vist at det lille dic (15) har brytepunkter som ligner på det proksimale slettepunktet som beskrevet ovenfor, MELLOM D15S18 OG D15S541 eller D15S541 og D15S543. De inneholder vanligvis ikke ekstra kopier av de påtrykte gener, og de kan være enten av mors eller fars opprinnelse. I kontrast er det en større variasjon i størrelsen på store dic (15)s, med noen som strekker seg til det felles distale slettepunktet MELLOM D15S12 OG D15S24, men med noen markører med enda større forlengelse (Cheng et al 1994). Dette innebærer at disse pasientene har tetrasomi for gener fra den trykte regionen. Overraskende nok har de fleste av de rapporterte pasientene dic (15)s avledet fra mors kromosomer, flertallet avledet fra begge homologer, noe som tyder på at de oppsto i meiose I (Wolpert et al 2000). Gene expression studier mangler, sannsynligvis på grunn av fravær av utelukkende mors aktive gener som kan vurderes i blod eller andre prøver. En nylig studie ved BRUK AV RT-PCR viste et tilsynelatende overskudd AV transkripsjon AV SNRPN hos et individ med store dic (15) og autistiske lignende egenskaper sammenlignet med kontrollsekvenser, noe som tyder på at overskytende gener kan være i stand til å unnslippe imprinting prosessen (Muralidhar et al 1999). Forholdet mellom dette funnet og den kognitive fenotypen er uklart.
Studier av individer med interstitiell duplikasjoner som resulterer i trisomi for genene i regionen viser også brytningspunkter som ligner på slettingene. Pasienter med maternalt avledede duplikasjoner har blitt identifisert i løpet av evalueringen av utviklingsforsinkelser ,og det ser ut til at faderlige duplikasjoner er asymptomatiske (Cook et al 1997, Repetto et al 1998). overvekt av maternalt arvede duplikasjoner antyder at hendelsene som fører til duplikasjoner enten er mer vanlige under kvinnelig meiose eller at det er en forspenning av konstatering, noe som kan skyldes en normal eller mildere fenotype eller tidlig dødelighet av paternalt avledede duplikasjoner. Studier av pasienter fastslått på en objektiv måte, for eksempel under prenatal diagnose, vil bidra til å avklare betydningen av observasjonene.
KONKLUSJONER
Imprinting er et komplekst fenomen som endrer enkel Mendelsk arv. Dens implikasjoner for mennesker blir bare nylig anerkjent, særlig gjennom studier av sykdommer som skyldes abnormiteter i den normale prosessen med biparental arv. Det er bemerkelsesverdig at de beskrevne endringene i kromosomregionen 15q11q13 deler felles brytningspunkter, noe som tyder på at det kan være en felles mekanisme for disse abnormalitetene. Det er mulig at endringene skyldes ulik kryssing av hendelser i meiose, og at slettingene og duplikasjonene er gjensidige produkter. Dette har blitt beskrevet for andre lidelser, Som Charcot-Marie-Tooth TYPE IA og arvelig nevropati med ansvar for trykkpal i kromosom 22(Chance et al 1994). Klynger av gjentatte sekvenser har blitt beskrevet i felles brytepunkter i kromosom 15, noe som gjør Dette til en plausibel hypotese (Amos-Landgraf et al 1999). Det er også tydelig at disse forstyrrelsene deler tilstedeværelsen av varierende grad av kognitiv dysfunksjon, selv om de spesifikke fenotypene er ganske forskjellige. Dette kan skyldes clustering av gener som koder for nevrotransmitterreseptorer som gamma amino butyric receptor subenheter(Greger et al 1995, Cassidy et al 2000). Cytogenetiske abnormiteter av kromosom 15 er den vanligste kjente årsaken til autistisk lidelse. I tillegg har koblingsstudier hos personer med denne og andre relaterte lidelser uten cytogenetiske abnormiteter vist positive resultater for markører i denne regionen, noe som tyder på tilstedeværelse av følsomhetsgener (Cook et al 1998). Det er klart at mye mer skal læres om imprinting-prosessen, dens implikasjoner for menneskelig sykdom og spesielt de lidelsene som er beskrevet her, som står for en betydelig andel årsaker til kognitive funksjonshemninger.
ALBRECHT U, SUTCLIFFE JS, CATTANACH BM, BEECHEY CV, ARMSTRONG D, EICHELE G, BEAUDET AL (1997) Trykt uttrykk for murine Angelman syndrom genet, Ube3a, i hippocampal og Purkinje nevroner. Nat Genet 17: 75-78
Amos-LANDGRAF JM, JI Y, GOTTLIEB W, DEPINET T, WANDSTRAT AE, CASSIDY SB, DRISCOLL DJ, ROGAN PK, SCHWARTZ S, NICHOLS RD (1999) Kromosombrudd i Prader-Willi og Angelman syndromene innebærer rekombinasjon mellom store, transkriberte repetisjoner ved proksimale og distale brytningspunkter. Am J Hum Genet 65: 370-386
BUITING K, SAITOH S, GROSS S, DITTRICH S, SCHWARTZ S, NICHOLLS RD, HORSTHEMSKE B (1994) Arvet microdeletions I Angelman og Prader-Willi syndromer definere et imprinting senter på menneskelig kromosom 15. Nat Genet 9:395-400
CASSIDY SB, BEAUDET AL, KNOLL JHM, LEDBETTER DH, NICHOLLS RD, SCHWARTZ S, BUTLER MG, WATSON m (1996) Diagnostisk testing For Prader-Willi og Angelman syndromer: Rapport FRA ASHG / ACMG Test Og Technology Transfer Committee. Am J Hum Genet 58: 1085-1088
CASSIDY SB, DYKENS E, WILLIAMS CA (2000) Prader-Willi og Angelman syndromer: søster trykt lidelser. Am J Med Genet 97: 136-146
CHANCE PF, ABBA SN, LESCH MN, PENTAO L, ROA BB, PATEL PI, LUPSKI JR (1994) To autosomale dominante nevropatier skyldes gjensidig DNA duplisering / sletting av en region på kromosom 17. Hum Molec Genet 3:223-228
CHENG S-D, SPINNER N, ZACKAI E, KNOLL JHM (1994) Cytogenetisk og molekylær karakterisering av invertert duplisert kromosom 15 fra 11 pasienter. Am J Hum Genet 55:753-759
CHRISTIAN SL, ROBINSON WP, HUANG B, MUTIRANGURA A, LINJE MR, NAKAO M, SURTI U, CHAKRAVARTI A, LEDBETTER DH (1995) Molekylær karakterisering av to proksimale delesjon brytepunkt regioner i proksimale i Både Prader-Willi og Angelman syndrom pasienter. Am J Hum Genet 57:40-48
COOK EH, LINDGREN V, LEVENTHAL BL, COURCHESNE R, LINCOLN A, SHULMAN C, LORD C, COURCHESNE E (1997) Autisme Eller atypisk autisme i maternalt, men ikke paternalt avledet proksimal 15q duplisering. Am J Hum Genet 60:928-934
COOK EH, COURCHESNE RY, COX NJ, LORD C, GONEN D, GUTER SJ, LINCOLN A, NIX K, HAAS R, LEVENTHAL BL, COURCHESNE E (1998) Kobling-ulikevekt kartlegging av autistisk lidelse med 15q11q13 markører. Am J Hum Genet 62:1077-1083
GREGER V, KNOLL JH, WOOLF E, GLATT K, TYNDALE RF, DELOREY TM, OLSEN RW, TOBIN AJ, SIKELA JM, NAKATSU Y (1995) gamma-aminosmørsyre reseptor gamma 3 subenhet genet (GABRG3) er tett knyttet til alfa 5 subenhet genet (GABRA5) på humant kromosom 15q11-q13 Transkribert I samme retning. Genomikk 26:258-64
HOLM V, CASSIDY SB, BUTLER MG, HANCHETT JM, GREENSWAG LR, WHYMAN AV, GREENBERG F (1993) Prader-Willi syndrom: konsensusdiagnostiske kriterier. Pediatrics 91: 398-402
HOPPE PC, ILLMENSEE K (1977) Mikrokirurgisk produserte homozygot-diploide uniparental mus. Proc Natl Acad Sci USA 74:5657
KISHINO T, LALANDE M, WAGSTAFF J (1997) UBE3A / E6AP mutasjoner forårsaker Angelman syndrom. Nat Genet 15:70-73
KNOLL JHM, NICHOLLS RD, MAGENIS RE, GRAHAM JM Jr, LALANDE M, LATT SA (1989) Angelman og Prader-Willi syndromer deler et felles kromosom 15 sletting, men varierer i foreldrenes opprinnelse av slettingen. Am J Med Genet 32: 285-90
KNOLL JH, CHENG SD, LALANDE M (1994) allel spesifisitet AV DNA replikasjon timing I Angelman / Prader-Willi syndrom trykt kromosomale regionen. Nat Genet. 6:41-6
KUBOTA T, SUTCLIFFE JS, ARADHYA S, GILLESSEN-KAESBACH G, CHRISTIAN SL, HORSTHEMKE B, BEAUDET AL, LEDBETTER DH (1996) Valideringsstudier AV SNRPN-metylering som en diagnostisk test for Prader-Willis syndrom. Am J Med Genet 66: 77-80
KUWANO A, MUTIRANGURA A, DITTRICH B, BUITING K, HORSTHEMSKE B, SAITOH S, NIIKAWA N, LEDBETTER SA, GREENBERG S, CHINAULT AC, LEDBETTER DH (1992) Molekylær disseksjon Av Prader-Willi/Angelman syndrom regionen (15q11q13) VED YAC kloning OG FISK analyse. Hum Molec Genet 1: 417-425
LEDBETTER DH, ENGEL E (1995 )Uniparental disomi hos mennesker: utvikling av et imprinting kart og dets implikasjoner for prenatal diagnose. Hum Mol Genet 4:1757-1764
LEE S-T, NICHOLLS RD, STRUNK KM, BUNDY S, LAXOVA R, MUSARELLA M, SPRITZ RA (1994) Mutasjoner Av p-genet i type II okulokutan albinisme, Prader-Willi pluss albinisme Og «autosomal recessiv albinisme» N Engl J med 330:529-534
MATSUURA T, sutcliffe Js, fang p, galjaard rj, jiang yh, benton CS, ROMMENS JM, BEAUDET AL (1997) DE NYE TRUNKERENDE MUTASJONER I e6-ap ubiquitin-protein Ligase genet (ube3a) i angelman syndrom. Nat Genet 15:74-77
MURALIDHAR B, MARNEY A, BUTLER MG (1999) Analyse Av trykte gener hos personer Med Prader-Willi syndrom og kromosom 15 abnormiteter. Genetikk I Medisin 1:141-145
NICHOLLS RD (1993) Genomisk imprinting og uniparental disomy i Angelman Og Prader-Willi syndrom: en gjennomgang. Am J Med Genet 46: 16-25
NICHOLLS RD (1994) Ny innsikt avslører komplekse mekanismer i genomisk imprinting. Am J Hum Genet 54:733-740
OHTA T, GRAY TA, ROGAN PK, BUITING K, GABRIEL JM, SAITOH S, MURALIDHAR B, BILIENSKA B, KRAJEWSKA-WALASEK M, DRISCOLL DJ, HORSTHEMSKE B, BUTLER MG, NICHOLLS RD (1999) Imprinting-mutasjonsmekanisme i Prader-Willi syndrom. Er J Hum Genet 64:397-413
REPETTO GM, HVIT LM, BADER PJ, JOHNSON D, KNOLL JH (1998). Interstitielle duplikasjoner av kromosomregion 15q11q13: klinisk og molekylær karakterisering. Am J Med Genet 79:82-8
ROBINSON WP, HORSTHEMSKE B, LEONARD S, MALCOLM S, MORTON C, NICHOLLS RD, RITHCHIE RJ, ROGAN PK, SCHULTZ R, SHARP J, TRENT R, WEVRICK R, WILLIAMSON N, KNOLL JHM (1997) Rapport fra den tredje internasjonale workshop om menneskelig kromosom 15 kartlegging 1996. Cytogenet Celle Genet 76: 1-13
ROUGEULLE C, GLATT H, LALANDE M (1997) Angelman syndrom genet, UBE3A / E6AP, er trykt i hjernen. Nat Genet 17:14-15
SAPIENZA C, HALL JG (1995) Genetisk imprinting og menneskelig sykdom. I: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds )de metabolske og molekylære basene av arvelig sykdom. 7.utg. New York: Mc Graw-Hill. pp: 437-458
VU TH, HOFFMAN AR (1997) Imprinting Av Angelman syndrom genet, UBE3A, er begrenset til hjernen. Nat Genet 17: 12-13
WEBB T (1994) inv dup (15) supernumerære markørkromosomer. J Med Genet 31: 585-594
WILLIAMS CA, ANGELMAN H, CLAYTON-SMITH J, DRISCOLL DJ, HENDRICKSON JE, KNOLL JH, MAGENIS RE, SCHINZEL A, WAGSTAFF J, WHIDDEN EM (1995). Angelman syndrom: konsensus for diagnostiske kriterier. Angelman Syndrome Foundation (Engelsk). Am J Med Genet 56:237-8
WOLPERT CM, MENOLD MM, PASS MP, QUMSIYEH MB, DONNELLY SL, RAVAN SA, VANCE JM, GILBERT JR, ABRAMSON RK, WRIGHT HH, CUCCARO ML, PERICAK-VANCE MA (2000) tre probands med autistisk lidelse og isodicentrisk kromosom 15. Er J Med Genet 96: 365-372