Gitelman syndrom (GS) er en autosomal-recessiv renal tubulær lidelse preget av hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalciuri, metabolsk alkalose, sekundær hyperreninemisk aldosteronisme og lavt blodtrykk.1-3 G-pasienter diagnostiseres vanligvis relativt sent, fordi ubehag, lavt blodtrykk, hypokalemi, hypokalciuri og hypomagnesemi er vanskelige å kategorisere klinisk. Inaktiverende mutasjoner I slc12a3-genet som koder for den tiazidfølsomme natriumkloridkotransporteren (NCCT) forårsaker GS.2 forskerne brukte kriteriene Til Bettinelli et al4 for å identifisere pasienter med GS. Mer enn 100 SLC12A3 mutasjoner har blitt beskrevet.3 De fleste er missense mutasjoner som erstatter konserverte aminosyrerester innenfor formodede funksjonelle domener AV NCCT, mens nonsens, frameshift og splice site defekter og gen rearrangements er mindre hyppige. GS er klinisk variabel (menn er mer alvorlig påvirket enn kvinner), og kombinasjonen av mutasjoner tilstede i hvert allel kan bestemme fenotypevariabilitet.3 en heterozygot bærertilstand for 30 forskjellige inaktiverende mutasjoner I NCCT, samt gener som er ansvarlige for Bartters syndrom, er forbundet med redusert blodtrykksrisiko for hypertensjon i den generelle befolkningen.5 omtrent 80% av mutasjonsbærerne hadde systoliske blodtrykksverdier under gjennomsnittet for hele 5124-individ kohorten I Framingham Heart Study. Gjennomsnittlig blodtrykksreduksjon i bærere var i gjennomsnitt -6,3 mm Hg for systolisk og -3,4 mm Hg for diastolisk blodtrykk, tilsvarende verdier oppnådd ved kronisk tiazidbehandling. Det var en 60% reduksjon i risikoen for å utvikle hypertensjon i alderen 60 år. Således kan sjeldne alleler som påvirker nyresalthåndtering og blodtrykk i den generelle befolkningen utgjøre en betydelig del av blodtrykksvariasjonen.5 vi møtte 2 pasienter og fant deretter andre i vår database som illustrerer BETYDNINGEN AV NCCT på blodtrykksvariabilitet og derfor hypertensjon.

Pasientene

en 29 år gammel mann presenterte en 14-årig historie med generalisert svakhet, alvorlige muskelkramper med tetany, dyspnø og angst. Han hadde besøkt akuttmottak ved tidligere anledninger og mottatt kalium-og / eller magnesiuminfusjoner for hypokalemi og hypomagnesemi. Hans symptomer hadde kommet til det punktet at han ikke lenger kunne kjøre bil eller bruke offentlig transport. Pasienten nektet kvalme, oppkast, diare, varmeintoleranse, overdreven svette og endringer i tarmvaner. Han inntok ingen avføringsmidler eller diuretika, og misbrukte heller ikke alkohol eller narkotika. Hans andre kliniske symptomer inkluderte tretthet, hjertebank, svimmelhet, nocturia, polydipsi, polyuri og tørst.

blodtrykket var 100/60 mm Hg, og hjertefrekvensen var 90 bpm. Det var ingen nevrologiske funn eller proksimale muskelsvakheter. Imaging studier var unremarkable, som VAR EKG. Laboratorietester viste hypokalemi (3,0 mmol / L) og hypomagnesemi (0,69 mmol / L), mens serumkalsium -, natrium-og kloridnivåer var normale. Kreatininclearance var 134 mL / min per 1,73 m2. Kalsiumutskillelse i urin (1,0 mmol / 24 timer) ble redusert, mens kalium-og magnesiumutskillelsen i urin var forhøyet (106 mmol/24 timer og 6,82 mmol/24 timer) på grunn av hans lave serumverdier. Plasmakonsentrasjonen av renin var forhøyet (172 ng/mL) mens den lå på ryggen og økt (302 ng / mL) når den ble stående. De tilsvarende aldosteronnivåene i plasma var normale til svakt økte(120 ng / mL liggende og 217 ng/mL stående). 24-timers natriumutskillelse i urin var 141, 176 og 350 mmol / 24 timer i 3 påfølgende dager med ad libitum-inntak. Arterielle blodgasser var pH 7,49, Pco2 41,6 mm Hg OG HCO3− 31,6 mmol / L.

foreldrene og en eldre bror var asymptomatiske, mens hans yngre bror hadde lignende, om enn mindre alvorlige symptomer. Vi sekvenserte eksonene OG flankeregionene I SLC12A3 etter at skriftlig informert samtykke ble gitt og fant 3 mutasjoner i eksonene 10, 13 og 16. Pasienten og hans bror var sammensatte heterozygote, etter å ha arvet Phe548Leu Og Pro643Leu fra sin mor og Gly439Ser fra sin far(se Tabell S1 i online data supplement på http://hyper.ahajournals.org). Phe548Leu-mutasjonen er ikke rapportert tidligere og er lokalisert i et transmembranområde (Fig.). Den høyt konserverte fenylalaninen byttes ut med en leucin (Figur S1). Gly439Ser Og Pro643Leu er tidligere rapportert hos heterozygote GS-pasienter 6, men ikke i denne allelkombinasjonen.7 Selv Om Gly439Ser Og Pro643Leu ville være tilstrekkelig til å redegjøre for symptomene hos pasienten vår, er tilstedeværelsen av 3 mutasjoner (Gly439Ser Og Pro643Leu / Phe548Leu) den mulige årsaken til at symptomene hans var bemerkelsesverdig alvorlige.

pasienten fikk oralt magnesium – og kaliumtilskudd (henholdsvis 18 og 84 mmol/d). Hans serumkalium – og magnesiumnivåer forbedret seg til lave normale verdier, og hans kliniske symptomer forbedret seg. Magnesium – og kaliumtilskudd i kombinasjon med antialdosteronmedikamenter, prostaglandinhemmere eller angiotensinkonverterende enzymhemmere har blitt forsøkt.8-10 Aldosteronantagonister eller epiteliale natriumkanalblokkere kan vurderes dersom symptomatisk hypokalemi ikke korrigeres ved Administrering Av MgCl2.11 en potensiell bekymring for å bruke disse legemidlene hos pasienter med GS er at saltavfall kan forverres, spesielt hvis diettinntaket reduseres eller når salt går tapt fra kroppen gjennom en ikke-ren mekanisme. Selv høye doser av epitel natriumkanalblokker amilorid kan unnlate å begrense overdreven kaliurese hos pasienter med GS.1 Lave konsentrasjoner av disse legemidlene i lumen i den kortikale oppsamlingskanalen og modulering av den distale tubulære kaliumkanalen (renal ytre medulær kaliumkanal) konduktans kan være ansvarlig.12 Amilorid er som sådan problematisk fordi det ser ut til å øke aldosteronproduksjonen ledsaget av utilstrekkelig stimulering av plasmareninaktivitet. Forfatterne påkaller en økning i serumkalium som en forklaring.13

Spironolakton og angiotensinkonverterende enzymhemmere hadde blitt gitt empirisk til vår pasient tidligere av hans familie leger. Begge legemidlene ble stoppet etter 1 måned hver på grunn av svimmelhet, sannsynligvis som følge av lave blodtrykksepisoder. Amilorid ble også prøvd. Pasienten avsluttet imidlertid denne medisinen på grunn av uforklarlig nakkesmerter. Vi prøvde et kurs av aliskiren 150 mg / d for å hemme angiotensin-mediert aldosteronfrigivelse; aldosteronverdiene ble imidlertid ikke redusert, og metabolsk alkalose ble ikke bedre. For tiden kan pasienten tolerere sine symptomer, delvis fordi han nå har større forståelse for sin sykdom.

En 21 år gammel kvinne presentert med tåkesyn, kramper, tunge ubehag og tretthet. I en alder av 11 år observerte hun at å spise bananer fikk henne til å føle seg bedre. Hun hadde aldri blitt brakt til en akuttavdeling, var fysisk aktiv, og ble ansatt. Hennes allmennlege var bekymret for alvorlig hypokalemi og hypomagnesemi. Hun nektet kvalme, oppkast, diare, varmeintoleranse, overdreven svette og endringer i tarmvaner. Hun hadde ingen historie med avføringsmidler eller vanndrivende misbruk, og hun misbrukte heller ikke alkohol eller narkotika. Hun nektet nocturia, polydipsi, polyuria og tørst.

blodtrykket var 115/80 mm Hg; hjertefrekvensen var 85 bpm. Den fysiske undersøkelsen var normal. Hun hadde hypokalemi (2,8 mmol / L) og hypomagnesemi (0,48 mmol / L), mens serumkalsium, natrium, klorid, kreatininnivåer var normale. Kreatininclearance var 122 mL / min per 1,73 m2. Urinutskillelse av kalsium (0,37 mmol / 24 timer) ble redusert, mens urinutskillelse av kalium og magnesium (henholdsvis 67,00 og 2,83 mmol/24 timer) var forhøyet i forhold til serumverdiene. Urin 24-timers utskillelse av natrium var 145 mmol med ad libitum inntak. Hun hadde også kompensert metabolsk alkalose (pH 7,46, Pco2 44,8 mm Hg OG HCO3− 31,0 mmol / L). Hennes foreldre var klinisk unremarkable, mens hennes 19 år gamle bror beskrev lignende generell svakhet og muskelkramper, men mindre hyppige.med hennes godkjenning sekvenserte vi igjen eksonene OG flankerende intronene TIL SLC12A3 og fant en mutasjon i ekson 26 (Gln1012Arg), samt en sletting av ekson 1, kodon 35 (c.104delcinstt). Vår pasient er sammensatt heterozygot, etter å ha arvet c.104delcinstt fra sin mor Og Gln1012Arg fra sin far (se Tabell S1). Gln1012Arg er en ny missense mutasjon (Figur) som påvirker en sekvensposisjon der glutaminet er bevart gjennom alle vertebrater (Tabell S1). FORDI SLC12A3 koder for 1021 aminosyrer, Ligger Gln1012Arg i nærheten Av den C-terminale enden av proteinsekvensen. Denne varianten ligger i den distale delen Av Det c-terminale scl12a3 cytoplasmatiske domenet kjent til dags dato.

Analyse av vår klinisk mistenkte GS pasientdatabank viste ingen andre pasienter Med Gln1012Arg. Imidlertid fant vi 6 ekstra NYE SLC12A3 genmutasjoner i andre fag (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delC, Trp161Xaa, Gly770Asp og IVS25+1g>T; Figur Og Tabell S1). Hos disse forsøkspersonene hadde de henvisende nefrologene eller genetikerne mistanke OM GS på grunnlag av klinisk undersøkelse og laboratorietester. Familiehistorie og medisinske diagrammer ble gjennomgått og viste kliniske trekk i samsvar MED GS.

vi behandlet denne pasienten med oral magnesium og kaliumtilskudd (2,8 og 40,0 mmol / d). I tillegg foreskrev hennes lokale nephrologists ramipril 2,5 mg / d. Serumkalium og magnesiumnivåer nådde lave normale verdier, og kliniske symptomer forbedret seg betydelig, men løste ikke helt. Oral magnesiumtilskudd ble derfor økt, og kliniske symptomer forbedret. Imidlertid var restaurering av normale magnesium – og kaliumverdier vanskelig og ble ledsaget av kvalme og diare. Magnesium aspartat ble erstattet med magnesiumklorid, som var mer tolerabelt.

Diskusjon

Nephrologists blir generelt konfrontert med hypertensjon. Imidlertid er grundig kunnskap om hypotensive syndromer, spesielt GS, viktig ikke bare av kliniske årsaker, men også for å forstå den komplekse genetikken til blodtrykksregulering i befolkningen generelt. Under en rutinemessig vaktrotasjon i nefrologi oppdaget vi nye SLC12A3-mutasjoner hos 2 symptomatiske GS-pasienter (Phe548Leu, Gln1012Arg og c.104delcinstt). Disse resultatene fikk oss til å jobbe opp vår database med» mistenkelige » hypokalemiske hypomagnesemiske pasienter, og igjen var vi vellykkede. Vi fant 6 andre NYE SLC12A3 genmutasjoner (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp og IVS25+1g>T). Vi valgte å flytte genetisk analyse fra forskningslaboratoriet til rutinemessig klinisk arena av flere grunner. For det første tillater en nøyaktig diagnose en mer nøyaktig, målrettet klinisk behandling. For det andre lærte vi at våre pasienter ønsket desperat å vite spesifikt hva som var galt og hva relevansen kunne være for deres nåværende og fremtidige familier. Våre pasienter reiste ikke bekymringer om frykt for brudd på personvern, høyere forsikringspremier eller lignende bekymringer.

Redusert reabsorpsjon av natrium ved NCCT og påfølgende økte kaliumtap via renal ytre medullær kaliumkanal, hovedsakelig drevet av sekundær aldosteronisme, forklarer hypokalemi og angivelig økt saltappetitt hos GS-pasienter. Hypocalciuria og hypermagnesuria er vanskeligere å forstå. Nijenhuis et al14 hevdet at forbedret passiv kalsium transport i proksimale tubuli, snarere enn aktiv kalsium transport i distal konvolusjon, forklarer tiazid-indusert hypocalciuria. Deres mikropunkturforsøk hos mus viste økt reabsorpsjon av natrium og kalsium i det proksimale tubuli under kronisk tiazidbehandling, mens kalsiumreabsorpsjon i den distale konvolusjonen virket upåvirket. Videre induserte tiazidadministrasjon fortsatt hypokalciuri i forbigående reseptorpotensiell kanal underfamilie V, medlem 5 gen-slettede mus, hvor aktiv distal kalsiumreabsorpsjon ble avskaffet på grunn AV inaktivering AV epitelkalsiumkanalen TRPV5. Deretter fant Nijenhuis et al14 at tiazid oppregulerte natrium / protonbytteren, ansvarlig for flertallet av natrium og følgelig kalsiumreabsorpsjon i det proksimale tubuli, mens ekspresjonen av proteiner involvert i aktiv kalsiumtransport var uendret. Forfatterne utførte eksperimenter som adresserte den tidsavhengige effekten av en enkelt tiaziddose og viste at utviklingen av hypokalciuri parallelt med en kompenserende økning i natriumreabsorpsjon sekundært til en første natriurese. Endelig utviklet hypomagnesemi under kronisk tiazidadministrasjon og I NCCT gen-slettede mus, ledsaget av nedregulering av epitelial magnesiumkanal transient receptor potential channel subfamily M, medlem 6. Transient reseptorpotensiell kanal underfamilie m medlem 6 nedregulering kan representere en generell mekanisme involvert i patogenesen av hypomagnesemi som ledsager NCCT-hemming eller inaktivering.14

Studier På Mennesker er også utført. Cheng et al15 undersøkte 8 G-pasienter og 8 kontrollpersoner. Isotonisk saltvann (3 L) over 3 timer ble gitt. Utskillelsen av natrium ved Baseline og kreatininclearance var lik HOS gs-pasienter og kontroller, selv om utskillelsen av kalsium var lavere hos gs-pasienter. Hos GS-pasienter forårsaket saltinfusjon en signifikant større natriumutskillelseshastighet enn i kontroller, men det var bare en liten økning i kalsiumutskillelseshastigheten i både de første 6 timene og de påfølgende 18 timene. Forfatterne konkluderte med at hypovolemi ikke er den eneste årsaken til hypokalciuri hos pasienter med GS. Imidlertid hadde deres kliniske studie flere underskudd. Langvarig natriumbalanse ble ikke kontrollert hos pasientene, OG GS-pasientene hadde sannsynligvis redusert ekstracellulært sirkulerende volum under både kontroll-og ekspansjonsbetingelser sammenlignet med kontroller.

våre pasienter illustrerer vanskelighetene med å håndtere GS. Den tubulære defekten i GS selv kan ikke korrigeres slik at tilstrekkelig tilskudd av magnesium og kalium forblir hjørnesteinen i behandlingen. Imidlertid er restaurering av normale magnesium – og kaliumverdier vanskelig å oppnå, fordi høye doser magnesium forårsaker diare. Biotilgjengeligheten av magnesiumpreparater er variabel. Magnesiumoksid og magnesiumsulfat har en betydelig lavere biotilgjengelighet sammenlignet med magnesiumklorid, magnesiumlaktat og magnesium aspartat.11 vi anbefaler at magnesiumklorid administreres oralt for å kompensere for tap av magnesium og klorid i nyrene. Selv om det er rapportert at antialdosteronbehandling øker plasmakalium – og magnesiumnivået og reduserer fraksjonell utskillelse av kalium og magnesium hos GS-pasienter, 10 er det ikke klart hvilken rolle det er å hemme renin-angiotensin-aldosteronsystemet hos gs-pasienter. Østrogener ser ut til å spille en rolle fordi drospirenon, et nytt progestogen utviklet for bruk som hormonbehandling hos postmenopausale kvinner, i kombinasjon med 17β-østradiol, har en kaliumsparende effekt som motvirker tiazidindusert kaliumtap.16 Fremtidige studier på NCCT-mangelfulle mus kan være nyttig for å forstå rollen til disse systemene i GS. NCCT-mangelfulle mus på blandet bakgrunn har vist seg å utvise hypokalciuri og hypomagnesemi, men ingen kalium-og syre-base homeostase forstyrrelser.17 NCCT-mangelfulle mus tilbake krysset PÅ C57BL / 6 bakgrunnen viste mild kompensert alkalose med økte nivåer av plasma aldosteron18 og økt følsomhet for å utvikle hypokalemi når de ble utsatt for reduksjoner i diettkalium.19 Disse studiene understreker betydningen av den genetiske bakgrunnen for DEN NCCT-mangelfulle fenotypen, som også er potensielt relevant for å forstå fenotypisk variabilitet og utvikling av farmakologiske behandlinger i GS. Hittil er det ingen data om effekten av renin og/eller angiotensinkonverterende enzymhemming i GS tilgjengelig. Fremtidige studier PÅ NCCT-mus kan bidra til å avklare dette problemet.Til Slutt lærte Vi I løpet av studien at mutasjoner som disse har en tydelig betydning for den komplekse genetikken til hypertensjon i den generelle befolkningen. Vi kunne ikke gjennomføre en studie PÅ gs prevalens. Vår pasientpopulasjon er heterogen og generelt av tysk, tyrkisk eller Midtøsten bakgrunn. Mutasjonene rapportert her var alle i tyske hvite fag. Hsu et al20 studerte 500 urelaterte barn fra Taipei. De fant 15 SLC12A3 mutasjoner hos 10 av barna. I En Japansk Studie fra 1852 forekom GS-mutasjoner hos 3,2% av forsøkspersonene.21 litteraturen antyder at GS ikke er sjelden, OG gs heterozygositet absolutt ikke så uvanlig. Kunnskap om nye mutasjoner kan også være viktig for å bestemme alleler med helsemessige fordeler som likevel er under rensende utvalg og for å definere den genetiske arkitekturen av hypertensjon.5 i denne forbindelse har kombinerte effekter av sjeldne uavhengige mutasjoner blitt foreslått å utgjøre en betydelig andel av blodtrykksvariasjonen i befolkningen på grunnlag av å analysere virkningen av den heterozygote bærertilstanden for et begrenset antall inaktiverende mutasjoner I NCCT, natrium-kalium 2-klorid cotransporter og renal ytre medullær kaliumkanal.22 nylig ble medlemmer Av Framingham Heart Study screenet for variasjon i 3 gener, nemlig SLC12A3, SLC12A1 og KCNJ1. Forskerne brukte komparativ genomikk, genetikk og biokjemi for å identifisere fag med mutasjoner som viste seg å være funksjonelle. Disse mutasjonene var alle heterozygote og sjeldne, men ble funnet i ≈1% til 2% Av Framingham-populasjonen.5 de produserte klinisk signifikante blodtrykksreduksjoner og antagelig beskyttet individene mot utvikling av hypertensjon. Disse funnene og mutasjonene vi rapporterer her har implikasjoner for genetiske studier på hypertensjon og andre vanlige komplekse egenskaper. Bærere av mutasjoner som forårsaker GS kompenserer for renal saltavfall ved å øke saltinntaket, som vist i en stor Amish-slekt.23 i enighet fant vi at urin 24-timers natriumutskillelse var høy hos den første pasienten, sannsynligvis på grunn av økt saltappetitt. Den økte natriumutskillelsen i urin hos bærere av mutasjonene som forårsaker gs versus villtype slektninger ble imidlertid ikke reflektert av signifikante blodtrykksendringer hos voksne av de ovennevnte Store Amish-slektningene MED GS.23 I kontrast viste en annen studie at bærere av mutasjoner som forårsaker GS hadde lavere blodtrykksverdier enn kontroller, men med lignende natriumutskillelse i urin.24 Spesielt viste vår andre pasient normal urin 24-timers natriumutskillelse; hun var imidlertid en liten, liten kvinne. For hennes størrelse var saltinntaket sjenerøst. NCCT-mangelfulle mus har ingen salt-tapende fenotype på vanlig diett, 17 og kompenserende mekanismer for tap AV NCCT er dokumentert i ulike musemodeller.25 ENDELIG SKILLER NCCT seg ut som et mål for regulering av no-lysinkinase (WNK), som diskutert nylig i en vitenskapelig gjennomgang.26 speilbildet AV GS er pseudohypoaldosteronisme TYPE II (PHAII), som også kalles Gordon syndrom. PHAII har høyt blodtrykk, hyperkalemi og metabolsk acidose. Alle metabolske avvik i PHAII korrigeres av tiaziddiuretika, som rekapitulerer egenskapene TIL GS. Wnk4 og wnk1 mutasjoner forårsaker PHAII. WNK4 hemmer NCCT, en effekt som går tapt når WNK4 er mutert. WNK1 fosforylerer WNK4, noe som reduserer wnk4-hemmingen AV NCCT. En gain-of-funksjon WNK1 mutasjon forårsaker PHAII. WNKs påvirker også renal ytre medulær kaliumkanal og epitelial natriumkanal. Funnene om at endrede nivåer AV wnk1 og WNK4-funksjon påvirker blodtrykk hos mennesker, er relevante fordi WNK4 ligger bare 1 Mb fra locus D17S1299, stedet som viser den sterkeste sammenhengen til blodtrykksvariasjon i Framingham Heart Study-populasjonen. Varianter som endrer wnk-funksjonen, vil selvsagt også påvirke gs-fenotypen hos personer som har NCCT-mutasjoner.

Fotnoter

• 1 Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. En ny familiær lidelse preget av hypokalemi og hypomagnesemi. Trans Assoc Am Leger. 1966; 79: 221–235.MedlineGoogle Scholar
• 2 Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina am, Vaara I, Iwata F, Cushner HM, Koolen M, Gainza FJ, Gitleman HJ, Lifton RP. Gitelmans variant Av Bartters syndrom, arvelig hypokalemisk alkalose, skyldes mutasjoner I Den tiazidfølsomme Na-Cl cotransporteren. Nat Genet. 1996; 12: 24–30.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Riveira-Munoz E, Chang Q, Bindels RJ, Devuyst O. Gitelmans syndrom: towards genotype-phenotype correlations? Pediatr Nephrol. 2007; 22: 326–332.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Bettinelli A, Bianchetti MG, Girardin E, Caringella A, Cecconi M, Appiani AC, Pavanello L, Gastaldi R, Isimbaldi C, Lama G, Marchesoni C, Matteucci C, Pierluigi P, DiNatale B, Setzu C, Vitucci P. Use of calcium excretion values to distinguish two forms of primary renal tubular hypokalemic alkalosis: Bartter and Gitelman syndromes. J Pediatr. 1992; 120: 38–43.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 Ji W, Foo JN, O ‘ Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB, Newton-Cheh C, Stat MW, Levy D, Lifton RP. Sjeldne uavhengige mutasjoner i nyresalthåndteringsgener bidrar til blodtrykksvariasjon. Nat Genet. 2008; 40: 592–599.6 Mastroianni N, Bettinelli A, Bianchetti M, Colussi G, De Fusco M, Sereni F, Ballabio A, Casari g. Nye molekylære varianter Av na-Cl cotransporter-genet er ansvarlige for Gitelmans syndrom. Am J Hum Genet. 1996; 59: 1019–1026.MedlineGoogle Scholar
• 7 Cruz dn, Shaer AJ, Bia MJ, Lifton RP, Simon DB. Gitelmans syndrom revisited: en evaluering av symptomer og helserelatert livskvalitet. Nyre Int. 2001; 59: 710–717.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8 År Gq, Zhao L, Xi WQ, Mu YM, Dou JT, Lu JM. En klinisk analyse av 9 tilfeller Av Gitelman syndrom . Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2006; 45: 650–653.MedlineGoogle Scholar
• 9 Mayan H, Gurevitz O, Farfel Z. Vellykket behandling av cyklooksyenase – 2-hemmer av refraktær hypokalemi hos en pasient med Gitelmans syndrom. Clin Nephrol. 2002; 58: 73–76.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Colussi G, Rombola G, De Ferrari ME, Macaluso M, Minetti L. Korreksjon av hypokalemi med antialdosteronbehandling I Gitelmans syndrom. Jeg Er J Nephrol. 1994; 14: 127–135.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Knoers NV, Levtchenko EN. Gitelman syndrom. Orphanet J Sjeldne Dis. 2008; 3: 22.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Kamel KS, Oh MS, Halperin ML. Bartters, Gitelmans og Gordons syndromer. Fra fysiologi til molekylærbiologi og tilbake, men fortsatt noen ubesvarte spørsmål. Nephron. 2002; 92 (suppl 1): 18-27.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Bull MB, Laragh JH. Amiloride: a potassium-sparing natriuretic agent. Circulation. 1968; 37: 45–53.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14 Nijenhuis T, Vallon V, van der Kemp AW, Loffing J, Hoenderop JG, Bindels RJ. Enhanced passive Ca2+ reabsorption and reduced Mg2+ channel abundance explains thiazide-induced hypocalciuria and hypomagnesemia. J Clin Invest. 2005; 115: 1651–1658.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15 Cheng CJ, Shiang JC, Hsu YJ, Yang SS, Lin SH. Hypocalciuria in patients with Gitelman syndrome: role of blood volume. Er J Nyre Dis. 2007; 49: 693–700.16 Preston RA, NORRIS PM, Alonso AB, Ni P, Hanes V, Karara AH. Randomisert, placebokontrollert studie av effekten av drospirenon-østradiol på blodtrykk og kaliumbalanse hos hypertensive postmenopausale kvinner som får hydroklortiazid. Overgangsalder. 2007; 14: 408–414.17 Schultheis PJ, Lorenz JN, Meneton P, Nieman ML, Riddle TM, Flagella M, Duffy JJ, Doetschman T, Miller ML, Shull GE. Fenotype som ligner Gitelmans syndrom hos mus mangler den apikale Na + – Cl-cotransporter av den distale innviklede tubule. J Biol Chem. 1998; 273: 29150–29155.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18 Loffing J, Vallon V, Loffing-Cueni D, Aregger F, Richter K, Pietri L, Bloch-Faure M, Hoenderop JG, Shull GE, meneton P, Kaisling B. Endret renal distal tubulestruktur og renal Na(+) og Ca(2+) håndtering i en musemodell For Gitelmans syndrom. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2276–2288.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19 Morris RG, Hoorn EJ, Knepper MA. Hypokalemi i en musemodell Av Gitelmans syndrom. Am J Physiol Renal Physiol. 2006; 290: F1416-F1420.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 20 Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH. Heterozygote mutasjoner av natriumklorid cotransporter Hos Kinesiske barn: prevalens og forening med blodtrykk. Nephrol Dial Transplantasjon. 2009; 24: 1170–1175.MedlineGoogle Scholar
• 21 Tago N, Kokubo Y, Inamoto N, Naraba H, Tomoike H, Iwai N. en høy forekomst Av Gitelmans syndrommutasjoner På Japansk. Hypertens Res. 2004; 27: 327-331.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Devuyst O. salt sløse og blodtrykk. Nat Genet. 2008; 40: 495–496.23 Cruz DN, Simon DB, Nelson-Williams C, Farhi A, Finberg K, Burleson L, Gill JR, Lifton RP. Mutasjoner I Na-Cl cotransporter reduserer blodtrykket hos mennesker. Blodtrykk. 2001; 37: 1458–1464.24 Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jonsson A, Wanby P, Lippi G, Minuz P, Hulthen LU, Aurell M, Melander O. Personer heterozygote for genetisk tap av funksjon av tiazidfølsom cotransporter har redusert blodtrykk. Hum Mol Genet. 2008; 17: 413–418.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 25 Belge H, Gailly P, Schwaller B, Loffing J, Debaix H, Riveira-Munoz E, Beauwens R, Devogelaer JP, Hoenderop JG, Bindels RJ, Devuyst O. renal ekspresjon av parvalbumin er kritisk for nacl håndtering og respons på diuretika. Proc Natl Acad Sci Usa 2007; 104: 14849-14854.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 26 Kahle KT, Ring AM, Lifton RP. Molekylær fysiologi AV wnk kinaser. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 329–355.