Abstract

som klinikere står vi ofte overfor papirer som sier at noe er ‘ikke-dårligere’ til noe annet. Per definisjon har en ikke-inferioritetsstudie som mål å demonstrere at testproduktet ikke er verre enn komparatoren med mer enn en liten forhåndsdefinert mengde. Dette beløpet er kjent som non-inferiority margin, eller delta. Klinikere må vite hvem som har valgt marginen, og hvorfor. Først når fordelene ved forsøksbehandlingen klart overgår mengden ‘forverring’ som er implisitt i begrepet ikke-inferioritet og delta, kan vi anbefale denne nye ‘ ikke-dårligere ‘(eller heller’ bare litt verre’) behandlingen til våre pasienter.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Innledning

vil du kjøpe en bil som er definitivt mindre god når det gjelder sikkerhet og holdbarhet enn modellen du hadde satt ut for å kjøpe, bare fordi den første bilen er litt billigere? Svaret på dette spørsmålet avhenger selvsagt av graden av begge disse forskjellene. Hvis sikkerheten bare er 0,05% dårligere og kostnaden er 20% mindre, vil jeg – og jeg forventer at de FLESTE av dere-sannsynligvis si Ja OK, men hvis prosentene ble omvendt, ville vi alle si Nei takk. Dette eksemplet beskriver, tro eller ikke, problemet med ikke-inferioritetsstudier, fra det enkle og praktiske synspunktet til amerikanske klinikere og – enda viktigere-våre pasienter. Vi står ofte overfor papirer og protokoller som sier at noe er, eller burde være, ‘ikke-dårligere’ til noe annet. Er dette bare statistiske ting vi ikke trenger å bry oss om så mye, eller er det en nyttig måte å sammenligne behandlinger som kan påvirke vår kliniske praksis? Med andre ord, bør vi lese nøye den metodiske delen av papiret eller protokollen for å forstå hva ‘ikke-dårligere’ betyr i hvert enkelt tilfelle, eller skal vi bare akseptere faktumet (eller hypotesen) at den nye behandlingen er eller kanskje ikke er for mye verre enn den gamle?

per definisjon har en ikke-inferioritetsstudie som mål å demonstrere at testproduktet ikke er verre enn komparatoren med mer enn en liten forhåndsdefinert mengde. Dette beløpet er kjent som non-inferiority margin, eller delta. Hvis vi skal vise non-inferiority, må vi spesifisere en non-inferiority margin i protokollen av studien. Etter at studien er fullført, må det nedre 95% konfidensintervallet av forskjellen mellom testbehandlingen og komparatoren ikke overvinne grensen for delta; det vil si at vi vil være 95% sikre på at testbehandlingen ikke er verre enn komparatoren med mer enn delta, som vi har akseptert av kliniske grunner. Grunner til å akseptere delta kan være mindre toksisitet, enkel administrasjon og / eller lavere kostnader.

Det er to viktige spørsmål om dette emnet: hvem velger marginen? Og hvorfor skulle vi ikke utføre en sann overlegenhetsstudie, inkludert de antatte fordelene i et kumulativt utfall? Dette andre spørsmålet har blitt diskutert i dybden I Et nylig papir Av Garattini Og Bertelè, der forfatterne konkluderer med at vanligvis, om ikke alltid, ikke-inferioritetsforsøk ikke stiller noe relevant klinisk spørsmål, men bare sikrer et sted i markedet for det nye stoffet eller enheten. Uansett hvor liten en økning i den relative risikoen er, innebærer dette uunngåelig et absolutt overskudd av bivirkninger i befolkningen, noe som er uetisk. FAKTISK, som nevnt I 2005 EMEA-dokumentet, når behandlingen under vurdering brukes til forebygging av død, kan det være svært vanskelig å rettferdiggjøre en ikke-inferioritetsmargin av enhver størrelse, fordi diskusjon av antall ekstra dødsfall som er akseptable, er etisk svært vanskelig. Jeg antar at det ville være vanskelig å finne en pasient som, hvis riktig informert, ville gi samtykke til å bli behandlet med et stoff som, selv om det er lettere å ta, kan utgjøre en høyere risiko for død, selv om risikoen bare er 1% høyere.

uansett, i det kliniske scenariet, står vi ofte overfor situasjoner der en slags ikke-inferioritet kan aksepteres. Bare anta at du har en ny formulering av acetylsalisylsyre som nesten helt eliminerer gastriske bivirkninger. Selvfølgelig, hvis vi skulle vise at det ikke er dårligere enn tradisjonell acetylsalisylsyre når det gjelder forebygging av slag, hjerteinfarkt og dødsfall, så kunne vi gi det til våre pasienter, som ville få en viktig fordel fra denne kunnskapen. så problemet er ikke filosofien om ikke-inferioritetsforsøk per se, men hvem som faktisk velger ikke-inferioritetsgrensen, og hvorfor. I eksemplet ovenfor kan følgende være en rimelig tankegang: siden den positive effekten av det gamle stoffet er 20%, men risikoen er 5%, kan jeg akseptere det nye stoffet (som jeg allerede vet har en 2,5% risiko) hvis det ikke er mer enn 2% mindre effektivt. Denne typen ‘sunn fornuft’ – beregning har ingenting å gjøre med den komplekse (og noen ganger knapt forståelige) utvalgsstørrelsesbestemmelsen skrevet i mange kommersielt drevne ikke-inferioritetsprotokoller.

Et annet punkt som må klart fremgå er at den nye behandlingen må være bedre enn placebo. Vi kan vanligvis gjøre en slutning på det ved å se på tidligere studier om dette emnet. Delta bør imidlertid være liten nok til å tydelig utelukke en effekt som ikke er bedre enn placebo. For eksempel, hvis vi vet fra tidligere studier at stoff A kan være 5-10% bedre enn placebo, når vi ønsker å sammenligne stoff B med a i en ikke-inferioritetsstudie, må vi velge et delta hvis lavere konfidensintervall er høyere enn 5% (det vil si at det nye stoffet kan bevises å være bedre enn placebo). Som alle kan se, er dette ikke bare et rent statistisk problem, men en klinisk viktig, og vi klinikere må være involvert i diskusjonen og beslutningen om valg av delta . Når vi står overfor ikke-inferioritetsstudier, må vi også huske på at disse studiene har noen iboende svakheter som vanligvis ikke er tilstede i overlegenhetsstudier. For eksempel, det enkle faktum at målet med studien ikke er å vise en viktig forskjell mellom de to behandlingene, betyr at en moderat stor grad av seponering fra studiemedisinen kan skjule den sanne behandlingseffekten, noe som letter funnet av ‘ingen forskjell’. Av samme grunn kan den vanlige intention-to-treat-analysen forstyrre resultatet til fordel for ikke-inferioritet, og vanligvis i denne typen studie blir både intention-to-treat og per protokollanalyser forespurt, og åpenbart må resultatene gå i samme retning i begge armene. Det er også andre statistiske problemer (dvs.utvalgsstørrelsesberegning), som jeg ikke vil diskutere i detalj her. hovedproblemet med ikke-inferioritetsstudier er alltid hvordan man angir en passende ikke-inferioritetsmargin. Og dermed, når du leser papirer eller protokoller basert på ikke-mindreverdighet, det rette spørsmålet vi må stille er ‘ Hvor mye verre er det?’Dette bør umiddelbart følges av et annet spørsmål:’ er pasientene mine opptatt av å bli tilbudt en mindre effektiv behandling hvis den har en annen, klar fordel? Hvis svaret på det første spørsmålet er et veldig lavt tall, og svaret på det andre spørsmålet er definitivt ja, enn jeg vil anbefale denne nye, ikke-dårligere (eller rettere, ‘bare litt verre’) behandling til mine pasienter. Ville du?

Forfatter Kontakter

Artikkel / Publikasjon Detaljer

Opphavsrett / Narkotika Dosering / Ansvarsfraskrivelse

copyright: alle rettigheter reservert. Ingen deler av denne publikasjonen kan oversettes til andre språk, reproduseres eller benyttes i noen form eller på noen måte, elektronisk eller mekanisk, inkludert fotokopiering, opptak, mikrokopiering eller ved informasjonslagrings-og gjenfinningssystem, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Drug Dosering: forfatterne og utgiveren har gjort sitt ytterste for å sikre at stoffet utvalg og dosering angitt i denne teksten er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis på tidspunktet for publisering. Men i lys av pågående forskning, endringer i offentlige forskrifter og den konstante strømmen av informasjon knyttet til medisinering og narkotikareaksjoner, blir leseren oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert legemiddel for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forholdsregler. Dette er spesielt viktig når det anbefalte stoffet er et nytt og / eller sjeldent ansatt stoff.Ansvarsfraskrivelse: uttalelsene, meningene og dataene i denne publikasjonen er utelukkende de av de enkelte forfattere og bidragsytere, og ikke av utgiverne og redaktøren(e). Utseendet på annonser eller / og produktreferanser i publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produktene eller tjenestene som annonseres eller deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiveren og redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som er nevnt i innholdet eller annonsene.