Introduksjon

Halpern & Bruno utviklet en modell for å studere divergens av protein-kodende gener basert På Fisher–Wright modell av mutasjon, seleksjon og tilfeldig genetisk drift . I modellen er hvert bestemt kodonsted i genet tildelt sitt eget sett med aminosyre-fitner, og Deretter Brukes Fisher-Wright-modellen til å utarbeide evolusjonsraten på nettstedet. Modellen har sett en gjenoppblomstring de siste årene, og variasjoner av den har blitt brukt til for eksempel å studere ytelse av fylogenetiske slutningsmetoder , for å studere kodonbruk og å estimere fordelingen av seleksjonskoeffisienter i proteinkodende gener . Kanskje overraskende har modellen ikke blitt brukt til å studere dynamikken i det ikke-synonyme til synonyme hastighetsforholdet (også kjent som ω = dn/dS) av proteinkodende gener og dens betydning i studiet av adaptiv molekylær evolusjon.

hensikten med dette notatet er å foreslå en måte å definere og beregne en ekvivalent av det klassiske konseptet av det ikke-synonyme til synonyme hastighetsforholdet, i sammenheng med mutasjonseleksjonsmodellen Av Halpern & Bruno . Det er å håpe at ved å bruke første prinsipper for populasjonsgenetikk, kan vi få et uttrykk for ω som en funksjon av seleksjonskoeffisientene som virker på kodonsteder i det proteinkodende genet. Dette bør gi mye innsikt i den evolusjonære dynamikken i kodon områder, og det bør være til nytte i bygging av statistiske modeller for å oppdage adaptiv evolusjon i protein-kodende gener.

den stedsvis mutasjons-seleksjonsmodellen

Vurder utviklingen av et kodonsted k i et proteinkodende gen i en populasjon med N haploide genomer. Anta at nettstedet for øyeblikket er løst for kodon I (dvs. alle n alleler bærer jeg på nettsted k). I rammeverket for mutasjonsvalg er substitusjonsraten (hastigheten der nye mutantkodoner j vises Og til slutt blir faste i populasjonen)

2.1

her µ er den nøytrale mutasjonsraten (per generasjon) fra I Til J , OG SIJ, k = FJ,k–FI,k er seleksjonskoeffisienten til fordel for kodon J OG FJ,k = 2nfj,k er den skalerte malthusian fitness av j. naturlig utvalg Påvirker den relative substitusjonsraten. Når mutasjonen er fordelaktig (SIJ,k > 0), er substitusjonsraten høyere enn den nøytrale frekvensen (qIJ,k > µ), men hvis mutasjonen er skadelig (SIJ,k < 0), reduseres substitusjonsraten (qIJ,k).k < µ). Her antar vi at synonyme substitusjoner er nøytrale (SIJ,k = 0), og dermed er evolusjonen på stedet k bestemt av 20 aminosyre-fitnesser. Μ kan bygges fra standard DNA-substitusjonsmodeller (for eksempel hvis I = TTT OG J = TTC, så

under HKY-substitusjonsmodellen, se for detaljer).

Ligning (2.1) beskriver kodonsubstitusjon i populasjoner som en kontinuerlig Tid Markov-prosess. Dette er fornuftig hvis mutasjonsraten per generasjon er liten sammenlignet med populasjonsstørrelsen (), slik at det er lite polymorfisme i befolkningen, og høyst to alleler segregerer på et sted om gangen. Den stasjonære frekvensen til I) er

, hvorer frekvensen for en nøytralt utviklende sekvens (et pseudo-gen). Dermed er substitusjonsraten ved k, gjennomsnittlig over tid,

hvor summen er over alle kodonpar I ≠ J. denne satsen kan deles inn i sine ikke-synonyme og synonyme komponentrater, pk = pN, k + pS,k,hvor

og hvor indikatoren funksjon i = 1 hvis substitusjonen er ikke-synonymt og = 0 hvis ellers. Merk at synonymt rate pS, k varierer mellom nettsteder (for eksempel hvis et nettsted er bevart for metionin, så er synonymt rate null). For en nøytralt utviklende sekvens er satsene gitt ved

Merk at ligning (2.1) gir den øyeblikkelige substitusjonsraten, det vil si at frekvensen betinget på stedet k blir løst for I på nåværende tidspunkt. På den annen side er pk hastigheten ved likevekt, i gjennomsnitt over alle kodoner og vektet av deres stasjonære frekvenser.

den relative ikke-synonyme substitusjonsraten

den absolutte ikke-synonyme substitusjonsraten på stedet k er pN, k / pS, k. Men fordi synonyme priser varierer over nettsteder, må vi normalisere forholdet ved nettstedets synonyme rate ratio, , og deretter normalisere ved (til korrekt for de forskjellige proporsjonene av synonyme og ikke-synonyme substitusjoner ved nøytralitet). Dette fører til følgende definisjon:

3.1

Alternativt kan vi definere wk som den relative ikke-synonyme hastigheten wk = cpN, k hvor konstant c er satt slik at forholdet er en for nøytralt utviklende sekvenser, det vil si under begrensningen . Den åpenbare løsningen er fører til samme definisjon som ovenfor. Merk at c har den ønskelige egenskapen til å være konstant over nettsteder. Leseren bør ikke bli overrasket over at synonymt faller ut fra ligningen (3.1). Når du gjør statistisk inferens, har synonyme substitusjoner informasjon om de nøytrale mutasjonsratene, og informerer dermed verdien av . På samme måte er den relative synonyme frekvensen på stedet k

3.2

Figur 1a viser et eksempel på rbcl-genet av blomstrende planter. Fitness verdier ble estimert Under Halpern-Bruno modell Av Tamuri et al. , og vi bruker deres verdier til å beregne wk og yk her. Gjennomsnittlige priser på tvers av nettsteder er

og. Merk at for mange nettsteder er synonyme priser raskere enn for en nøytralt utviklende sekvens (dvs. yk > 1). Dette skyldes den særegne naturen til den genetiske koden kombinert med mutasjonsforskjellene (

den ikke-synonyme frekvensen under adaptiv evolusjon

når aminosyrene er konstante gjennom tid, vil nettsteder tilbringe mesteparten av tiden fast for den optimale aminosyren. Av og til kan suboptimale aminosyrer bli faste, og deretter erstattet etter en kort periode med evolusjonær tid. Dette betyr at den ikke-synonyme frekvensen på steder er redusert sammenlignet med frekvensen for nøytralt utviklende sekvenser (dvs. wk < 1). Men når fitnesses på steder varierer over tid (for eksempel etter et miljøskift eller under intens frekvensavhengig utvalg), kan den ikke-synonyme frekvensen akselereres sammenlignet med frekvensen for nøytralt utviklende sekvenser (wk > 1). Vi studerer nå saken der fitnesses endres som en tilpasning til et nytt miljø.

Vurder et nettsted k hvor egnetheten til I er i miljø A. De stasjonære frekvensene og øyeblikkelige substitusjonsratene er . Forestill deg nå at miljøet skifter (for eksempel en populasjon av pattedyr som lever i et plutselig kaldere klima, eller et virus som koloniserer en ny vert, hvor det intracellulære miljøet i den nye verten er forskjellig fra reservoarverten). Egnetheten til I I det nye miljøet B er nå . Sannsynligheten for at området for øyeblikket er løst for jeg i øyeblikket av miljøskiftet er , men substitusjonsraten er nå den for det nye miljøet . Dermed er de forventede absolutte og relative ikke-synonyme prisene ved miljøskiftet

4.1

hvis skiftet i treningsverdier er stort, vil hastigheten bli mye akselerert (). Dette skjer fordi området er sannsynlig å finne seg fast for en suboptimal aminosyre i det nye miljøet, og nye mutasjoner til optimale aminosyrer vil bli løst raskt. Men hvis treningsskiftet er moderat, kan satsen fortsatt være lavere enn den nøytrale satsen ().

Figur 1b viser et eksempel på pb2-genet av influensaviruset. Fitness verdier ble estimert Under Halpern-Bruno modell Av Tamuri et al. . En undergruppe av 25 adaptive steder (hvor fitnesses er forskjellige for virus som utvikler seg i menneskelige versus aviære verter ) ble identifisert Av Tamuri et al. , og deres fitnesses estimert Av Tamuri et al. . Vi bruker estimatene til å beregne wk, yk og her. Den klassiske linjen av menneskelig influensa stammer sannsynligvis fra et vertsskifte fra en fugl til et pattedyrreservoar i begynnelsen av det tjuende århundre . We calculate at the putative host shift. The average rate at adaptive sites is (across all sites and ). Note that for 16 sites for which fitnesses are different between hosts, we find that . Dette indikerer at kriteriet wk > 1 for å oppdage adaptiv evolusjon er konservativ i dette tilfellet.

sannsynligheten for at området er fast for I, tid t etter miljøskiftet er

4.2

hvorer overgangen sannsynligheter oppnådd ved hjelp av standard markov Teori, dvs.ved å beregne. Dermed er de absolutte og relative ikke-synonyme prisene, tid t etter skiftet,

overgangssannsynlighetene i ligning (4.2) er eksponentielle forfallsfunksjoner av tid, og såer også en eksponentiell forfall. I utgangspunktet vil verdien avvære høy, og når tiden går til uendelig, vilnærme seg den stasjonære verdien gitt ved ligning (3.1). Med andre ord, kort tid etter et miljøskifte, vil det oppstå en utbrudd av adaptive substitusjoner på steder der fitnesses har endret seg, og substitusjoner vil akkumulere til det proteinkodende genet når en tilstand av adaptiv likevekt. Figur 2a viser for eksempel forfallet avfor de 25 adaptive stedene i pb2-genet etter et vertsskift.

Konklusjon

Tidligere forfattere har vist at forholdet mellom den ikke-synonyme raten og seleksjonskoeffisienten er omtrent ω = S/(1 − exp (- s)), men tilnærmingen er avhengig av infinite-sites-modellen eller antar at alle mutante aminosyrer har samme egnethet. Ligninger (3.1) og (4.1) gir mer realistiske tilnærminger, men er vanskelig å visualisere. Vurder et nettsted fast For I. Sannsynligheten For at neste mutasjon Vil Være J er for i ≠ J. over tid vil andelen av i til j mutasjoner på stedet være nI, kPIJ. Dermed er gjennomsnittlig seleksjonskoeffisient på mutasjoner på stedet k

5.1

Figur 2b viser wk som en funksjon avfor simulerte steder når fitnesses er konstant eller når de skifter med miljøet. Merk at tiln rmingen ω = s/(1-exp (−s)) gir en rimelig nedre grense pa wk. Generelt økermed, men forholdet er ikke så enkelt som i de forrige tilnærmingene .

i site-wise mutation-selection-modellen beregner man utvalgskoeffisientene først, og dermed kan man vite om et nettsted har vært under positivt utvalg uten å beregne wk . Modellen er imidlertid overparametrisk, beregningsmessig dyr, og fitnesses kan godt estimeres bare i store datasett . I stedet bør modellen være til nytte i evolusjonær resonnement og i modellbygging. For eksempel kan oppførselen til wk under mer komplekse modeller (som frekvensavhengig seleksjon , tilpasning til gradvise miljøendringer eller seleksjon ved kodonbruk ) også studeres under rammeverket for mutasjonsvalg på stedet. Dette vil være en verdig innsats, da det vil kaste lys over vår evne til å oppdage adaptiv evolusjon i molekylære sekvenser.

datatilgjengelighet

dataene som følger med denne studien er tilgjengelige På Dryad doi:10.5061 / dryad.3r3q4.

Finansieringserklæring

M. d.R. støttes AV BBSRC (UK) grant nr. BB / J009709 / 1 tildelt Ziheng Yang.

Interessekonflikter

jeg har ingen konkurrerende interesser.

Fotnoter