Studiested og emne screening

Kliniske studier ble utført ved Clinical Research Center Ved University Of Michigan Sykehus med godkjenning fra Institutional Review Board For Studier Som Involverer Mennesker og Fra Food and Drug Administration. Informert samtykke ble innhentet fra hvert fag.

Fagene ble vurdert i henhold til alder, vekt og evne til å overholde protokollene. De ble screenet for helse / sykdom, og bruk av medisiner, alkohol og tobakk. Blod ble vurdert for elektrolyttbalanse, nyre-og leverfunksjon og blodmorfologi og lipider. De nødvendige inngangskonsentrasjonene for mekanismestudien var 5,18 mmol l−1 (>200 mg dl−1) totalkolesterol, 4,14 mmol l−1 (>160 mg dl−1) lipoproteinkolesterol med LAV tetthet (LDL-kolesterol) og 3.39 mmol l−1 (⩽300 mg dl−1) triglyserider. For langtidsstudien var det nødvendig med totalkolesterol 5,18-7,77 mmol l-1 (200-300 mg dl−1), LDL-kolesterol 3,37 mmol l-1 (>130 mg dl−1) og triglyserider 4,52 mmol l−1 (⩽400 mg dl−1). Kvinner i fertil alder ble screenet for graviditet og instruert til å bruke prevensjon under studien.

Mekanismestudie

av de 12 forsøkspersonene var åtte kvinner med gjennomsnittlig alder 39,5 (variasjon, 29-59) år, gjennomsnittlig total kolesterol 6,48 (variasjon, 5,57-7.51) mmol l-1 (250 (område, 215-290) mg dl-1) og gjennomsnittlig vekt 79,3 (område, 58,3–116,3) kg. Tilsvarende verdier for de fire mennene var 36,5 (variasjonsbredde, 34-40) år, 6,60 (5,57–7,64) mmol l-1 (255 (variasjonsbredde, 215-295) mg dl−1) totalkolesterol og 94,5 (variasjonsbredde, 84,5–106,8) kg.

det var fire 1-ukers studiefaser, med en 1-ukers utvaskingsperiode mellom faser. I hver fase—administrert i henhold til en randomisert, enkeltblind, crossover design-forsøkspersoner konsumert 250 ml av en sukkerfri gelatin dessert inneholdende enten 5 g HPMC (testfaser) eller ingen hpmc (placebo fase). Gelatin dessert ble konsumert under frokost, lunsj og middag, for totalt 15 g HPMC per dag i hver testfase.Viskositeter (målt i Henhold Til Usa Pharmacopeia, 2003) av gelatin dessert fra de fire fasene var: placebo gelatin (0.3 cP), middels viskositet HPMC (3915 cP), HØY viskositet HPMC (22 703 cP) og ultra høy viskositet HPMC (63 030 cP). Alle hpmc-produkter (Dow Chemical Company, Midland, MI, USA) var matkvalitet og overholdt monografien Hypromellose Type 2208 (United States Pharmacopeia, 2003).

matinntaket ble kontrollert gjennom hele mechanism-studien for å sikre at den eneste diettforskjellen mellom gruppene var tilstedeværelse eller fravær AV HPMC. Emner spiste alle måltider på General Clinical Research Center, og valgte måltider som svarer til deres vanlige diett. I studieuke 1 ble all mat som ble konsumert, kartlagt. I etterfølgende faser ble typer og mengder mat som ble konsumert, reprodusert.

på dag 1 og 8 i hver fase ble vekt, vitale tegn og serumlipider målt etter en fast natt. Elektrolytter, lever-og nyrefunksjon og blodmorfologi ble målt på første og siste studiedag.

effekten AV HPMC på fettabsorpsjon ble studert ved å måle fecal fettinnhold. Under placebo-og ultrahøyviskositetsfasene fullførte alle fagene en 72-h avføring på dag 5, 6 og 7.

Langtidsstudie

av de 40 forsøkspersonene var 20 kvinner med gjennomsnittlig alder 41,6 (variasjonsbredde, 27,3-55,9) år, gjennomsnittlig serum totalkolesterol 5,96 (variasjonsbredde, 5,43–6,48) mmol l–1 (230,0 (variasjonsbredde, 209,8−250,2) mg dl–1), gjennomsnittlig LDL−kolesterol 4,05 (variasjonsbredde 3,57-4,53) mmol l–1 (156.4 (område 137,9-174,9) mg dl-1) og gjennomsnittlig vekt 75,3 (område 59,8–90,8) kg. Tilsvarende verdier for de 20 mennene var 38,3 (område, 25,9–50,3) år, 6,05 (område, 5,46–6,63) mmol l−1 (233,4 (område, 210,9–255,9) mg dl−1) totalkolesterol, 4,26 (område, 3,74–4,78) mmol l−1 (164,4 (område, 144,4–184,4) mg dl−1) ldl-kolesterol og 87,9 (rekkevidde, 75,7–101,1) kg vekt.

To doser, 5 og 15 g dag-1, med ultrahøy viskositet HPMC ble sammenlignet med placebo for kolesterolsenkende evne hos mildt hyperkolesterolemiske individer, ved bruk av en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, parallell design. HPMC ble administrert i en varm sjokoladedrikk med frokost (5 og 15 g dag−1 behandlingsgrupper) og i melassekaker med lunsj og middag (15 g dag−1 behandlingsgruppe). Cookie formulering er beskrevet I Swidan et al. (1996).

antall forsøkspersoner i hver behandlingsgruppe ble bestemt ved effektberegninger basert på forventet kolesterolsenkende effekt ved de to dosene (estimert til ∼1% per g HPMC per dag) og tidligere observerte variasjonskoeffisienter i totalkolesteroldata. Selv om strømberegninger indikerte at fem fag ville være tilstrekkelig, ble 10 registrert for 15 g HPMC per dag gruppe og 10 for placebogruppen, for å ta hensyn til lavere hydrering rate AV HPMC i cookies og lengden av studien. Tjue personer ble registrert for 5 g HPMC per dag gruppe fordi kolesterolsenkende effekt var forventet å være mer beskjeden.

den varme sjokoladedrikken som inneholdt 5 g HPMC ble ikke akseptert av individene, som umiddelbart klaget høyt om sin ikke-smak og truet med å forlate studien ved slutten av uke 1. Deretter ble en 1-ukers utvaskingsperiode påberopt for alle fag (uke 2), og fra og med uke 3 mottok alle testpersoner 5 g HPMC-kakeformuleringen i stedet for 5 g HPMC-varm sjokoladedrikk til frokost. Personer som fikk placebo ble byttet til en placebo cookie i stedet for placebo varm sjokolade for å opprettholde blinding. Det var ingen etterfølgende klager angående smak. Protokollen for langtidsstudien er presentert I Tabell 1.

langtidsstudien var en poliklinisk studie, der forsøkspersonene rapporterte daglig for å hente sin drikkeblanding. (uke 1), informasjonskapsler (uke 1, 3-8) og eventuelle nødvendige skjemaer. Emner konsumerte sine vanlige måltider sammen med studieformuleringene. Mat-og treningsdagbøker ble registrert 1 uke før studien, og i uke 1, 4 og 8. Overholdelse av forbruket av testformuleringene ble vurdert daglig.

Analyse av prøver og spørreskjema

Biokjemiske og lipidmålinger ble utført Ved Kliniske Laboratorier Ved University Of Michigan Sykehus, ved hjelp av en validert metode som viste 1% variasjon i total kolesterol (TC) konsentrasjon i prøven, og 2,2% variasjon mellom dager. LDL-C ble beregnet fra tc, high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) og TG konsentrasjoner ved hjelp av formelen:

Avføring samlinger ble analysert Ved Mayo Clinic (Rochester, MN, USA) ved HJELP AV EN NMR-basert prosedyre som involverer mikrobølgeovn tørking, etterfulgt av estimering av prosent solid og prosent fett via signalanalyse av de gjenværende protoner (Van De Kamer, 1958). Sammenlignet med den etablerte, standard gravimetriske metoden, var verdiene for prosent fast og fettinnhold forskjellig med henholdsvis 2 og 6%.

Spørreskjemaer vedrørende bivirkninger ble fullført på dag 1 i begge studiene, på dag 7 i hver fase av mekanismestudien og på dag 7 i uke 1, 3 og 6 i langtidsstudien. Pasienter fikk hodepine, hjertebank, svimmelhet, oppblåsthet, gastrointestinal ubehag, magekramper, diare og flatulens som følger: ingen effekt (0), mild effekt (1=mindre enn 30 min, 2=mer enn 30 min), moderat effekt (3=mindre enn 30 min, 4=mer enn 30 min) og alvorlig effekt (5=mindre enn 30 min og 6=mer enn 30 min). Det ble også gitt plass til fag for å registrere andre bivirkninger.

Tarmbevegelsestall og konsistens ble rapportert på dag 5, 6 og 7 i placebo-og ultrahøyviskositetsfasene i mekanismestudien. Avføring konsistens ble scoret som følger: 1 (flytende), 2 (løs, myk, fragmentert avføring), 3 (myk, men kontinuerlig avføring), 4 (fast avføring) eller 5 (vanskeligheter med passasje på grunn av stivhet).

Statistisk analyse

i mekanismestudien ble alle tiltak, unntatt fekal fett, testet for signifikante forskjeller med gjentatte måleanalyser av varians (SuperAnova, Abacus Concepts, Berkeley, CA, USA) ved Bruk Av Tukeys Kompromiss som en post hoc-test. Fecal fett data ble analysert med paret t-test.

i langtidsstudien ble data behandlet med univariate (for eksempel ujusterte univariate f-statistikk) og multivariate (For Eksempel Wilks Lambda) gjentatte målinger analyse av varians ved HJELP AV EN SAS Statistisk Analysepakke (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). De to tilnærmingene ga lignende resultater. Faktorer som ble analysert var uke (innen-subjekt) og behandlingsgruppe, kjønn og alder (mellom forsøkspersonene). Nullhypotesene var at ingen uke -, uke-for-kjønn, uke-for-alder eller uke-for-gruppe interaksjoner eksisterte.

alle forskjeller ble ansett som signifikante på 95% konfidensnivå.