WHO / Information Note Nitrosamin urenheter

OPPDATERING PÅ NITROSAMIN URENHETER

Bakgrunn

Medisin Regulerende Myndigheter først ble klar over tilstedeværelsen av nitrosamin urenhet, Nnitrosodimethylamine (NDMA), i produkter som inneholder valsartan i juli 2018. Valsartan Er En Angiotensin II Reseptorblokker (ARB) og tilhører en familie av analoge forbindelser ofte referert til som sartans.

Ytterligere nitrosamin urenheter ble senere påvist i andre legemidler som tilhører sartan-familien, inkludert: N-nitrosodietylamin (NDEA), n-nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N-nitrosoetylisopropylamin (NEIPA) og N-nitroso-n-metyl-4-aminosmørsyre (NMBA).

mer nylig har nitrosamin urenheter blitt rapportert i produkter som inneholder pioglitazon og ranitidin.1-3

hva er nitrosaminer?

Nitrosaminer, Eller mer korrekt n-nitrosoaminer, refererer til ethvert molekyl som inneholder nitroso funksjonell gruppe. Disse molekylene er bekymret fordi nitrosamin urenheter er sannsynlige humane kreftfremkallende stoffer. Selv om de også er til stede i enkelte matvarer og drikkevannsforsyninger, anses deres tilstedeværelse i medisiner likevel uakseptabelt.

Hvorfor er de til stede?

dannelsen av nitrosaminer er generelt bare mulig når sekundære eller tertiære aminer reagerer mednitrosyre. Salpetersyre i seg selv er ustabil, men kan dannes in situ fra nitritt (NO2) under acidconditions.

i tilfelle av sartanforbindelsene inneholder de fleste en tetrazolring og dannelse av denne tetrazolringenutnytter bruken av natriumnitritt. Tilfeldig løsningsmidlene som ble brukt var enten aminer, eller inneholdt spor av aminer, og dette ga sannsynligvis den observerte NDMA og NDEA. Opprinnelsen TIL NDMA innhold i grupper av ranitidin er for tiden uklart.under pågående undersøkelser ble det imidlertid også konkludert med at muligheten for nitrosamin-urenhetinnhold var bredere enn bare den samtidige tilstedeværelsen av nitritt og aminer i syntesen av AKTIVFARMASØYTISK ingrediens (API).4

Bevis tyder på at kilder til nitritt eller aminer som utilsiktede forurensninger av utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmidler – som dimetylamin i det vanlige løsningsmidlet dimetylformamid (DMF) – også kan gi omstendigheter der nitrosaminer kan danne seg. Overføring av nitritt eller aminer fra påfølgende trinn kan også gi muligheter for dannelse. Spesielt har forurensning fra eksterne kilder blitt identifisert som en kilde til nitrosamininnhold. Spesielt forurensning fra bruk av resirkulerte materialer og løsemidler som allerede inneholder nivåer av nitrosaminer. Et sitert eksempel på dette innebærer bruk av resirkulert DMF, som slokkes med natriumnitritt for å ødelegge gjenværende azid som en del av gjenopprettingsprosessen. Videre blir resirkulering av materialer og løsemidler ofte outsourcet til tredjeparter som kanskje ikke implementerer tilstrekkelige kontroller med tanke på innholdet i materialene de behandler.Materialer og løsemidler kan bli krysskontaminert med nitrosaminer eller med urenheter som kan reagere nedstrøms for å danne nitrosaminer, hvis utstyret ikke er tilstrekkelig rengjort mellom kunder.4b

disse tilleggsmekanismene, spesielt krysskontaminering, er i varierende grad uspesifikke og kan påvirke produkter som ellers ikke ville forventes å være i fare for nitrosamindannelse. Disse større bekymringene har fått Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) 5 til å be Innehavere av Markedsføringstillatelser (MAHs) for Alle Ferdige Farmasøytiske Produkter (FPPs) til å foreta en risikovurdering for å fastslå risikoen for nitrosamininnhold.

Toksisitet

NDMA og NDEA tilhører den såkalte «kohorten av bekymring», som er en gruppe svært potente mutageniccarcinogener som har blitt klassifisert av WHOS International Agency for Research on Cancer somsannsynligvis humane kreftfremkallende stoffer. Til tross for styrken av disse urenheter, er det fortsatt en svært lav risiko for atnitrosamin urenheter på nivåene funnet kan forårsake kreft hos mennesker.

BARE begrensede toksisitetsdata for urenheter er tilgjengelig FOR NDMA og NDEA. Basert på denne informasjonen har akseptable inntak for disse spesifikke urenheter blitt vedtatt av de fleste store regulatorer, som angitt i tabell 1.PÅ grunn av deres strukturelle likhet vurderes NDIPA, NEIPA og NMBA av internasjonale regulatorer for å vise en toksikologisk profil som NDMA og NDEA.

for en nitrosamin urenhet som ikke er inkludert I Tabell 1, anbefales prinsippene som skissert I ICHS m7(R1)guideline8 å brukes til å bestemme et akseptabelt Inntak. Minst en nitrosaminanalog av valsartan viste Seg Å Være Ames test negativ.4

Regulatoriske Tiltak

i Den Europeiske Union (EU), etter En Artikkel 31 gjennomgang av sartaner med risiko for å inneholde nitrosaminurenheter (de som inneholder en tetrazolring),ble 9 produsenter bedt om å gjennomgå og gjøre endringer i deres produksjonsprosesser for å minimere nitrosamin urenheter i den grad praktisk mulig. En overgangsperiode på to år har fått lov til å gjøre disse endringene. I denne overgangsperioden brukes midlertidige grenser som beskrevet i tabell 1 for produkter. Produktpartier som overskrider disse grensenefor en individuell urenhet, eller grupper som inneholder BÅDE NDMA og NDEA, er ikke tillatt i EU.

Revisjoner Blir Gjort Til Den Europeiske Pharmacopoeia til narkotika monografier for sartanseries å inkludere testing for nitrosaminer. I tillegg er den generelle monografien For Apier (General monograph2034) under revisjon og vil også inkludere passende tester.

som et resultat av disse tiltakene ble flere sartan-produkter midlertidig tilbakekalt fra EU-markedet.Mange har nå kommet tilbake til markedet; EU-råd til pasienter var imidlertid ikke å stoppe behandlingene uten at de har blitt rådet til å gjøre det av apoteket eller legen.PÅ samme måte jobbet USFDA for å identifisere og huske medisiner med nivåer over interimacceptable grenser. USFDA publiserer en liste OVER ARB produkter og deres status med hensyn til nitrosaminecontent.10 SOM EMA understreket USFDA at risikoen (for eksempel slag) ved plutselig å avbryte disse stoffene langt oppveier den lave risikoen forbundet med å fortsette medisinene med disse urenheter.

MER nylig har NIVÅER AV urenheten NDMA blitt påvist i grupper av ranitidin og nizatidineprodukter. Ranitidin medisiner brukes mye for å redusere produksjonen av magesyre hos pasienter medforhold som halsbrann og magesår. De er tilgjengelige over-the-counter og på resept.Myndighetenes reaksjoner har variert. Noen individuelle europeiske nasjonale regulatorer, samt wissmedic Og Health Canada, tok forholdsregler for å enten tilbakekalle eller suspendere distribusjon av allranitidinprodukter til analyse av batcher viste AT NDMA var under akseptable nivåer. EMAis vurderer for tiden tilgjengelige data for å vurdere om pasienter som bruker ranitidin, har noen risiko frandma.11

Andre myndigheter, som USFDA, har kun bedt om frivillig tilbakekalling av produkter hvis testresultatene angir NIVÅER AV NDMA over mellomnivåene.12 USFDA har fastslått at Nivåene Av Ndmaobservert i de fleste ranitidin-og nizatidinprodukter ligner nivåene som forventes hvis du spiste vanlige matvarer som grillet eller røkt kjøtt.

Mange bedrifter har initiert frivillige tilbakekallinger av deres ranitidinprodukter som forebyggende tiltak.SOM et generelt tiltak har Ema bedt Innehaver av Markedsføringstillatelsen for Alle Fpp-Er vurdere muligheten for at nitrosaminer finnes i alle produkter som inneholder kjemisk syntetiserer aktive ingredienser.5 Selv Om Det ikke forventes At Nitrosaminer dannes under fremstillingen av de aller fleste legemidler, har muligheten for krysskontaminering eller utilsiktet innføring av aminer og nitritt fått selskapene til å foreta denne føre-var-gjennomgangen. Disse vurderingene forventes å være brede inscope og å vurdere alle aspekter av produksjonsprosessen, inkludert FPP-produksjon. EMA har bedt Om At MAHs fullfører denne anmeldelsen innen 6 måneder.

Testmetoder

de lave nivåene der nitrosamin urenheter oppstår skaper utfordringer for testing. FOR å bistå itesting av prøver HAR USFDA publisert flere testmetoder som kan vurderes når man bestemmer nitrosamininnhold I API eller FPP.

På samme måte Har Europarådets Offisielle Medicines Control Laboratories (OMCLs) – Nettverk publisert flere metoder som kan brukes ved testing for nitrosaminer og er tilgjengelig på denne webadressen:

https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

Anbefalinger

for sartan, ranitidin og andre produkter, hvor nitrosamininnhold har blitt positivt identifisert tilsynsmyndighetene må ta skritt for å:

verifiser nivåene av nitrosamin i produktene på deres markeder, enten ved bruk av nasjonale testlaboratorier eller selvdeklarasjoner fra leverandørene selv. Egnede testmetoder bør benyttes.be Innehaver av Markedsføringstillatelsen av disse produktene foreta risikovurderinger for å identifisere årsakene til nitrosaminforurensning og sette inn grenser for å sikre kontroll av slike urenheter under akseptable nivåer.
be Om At MAHs foretar endringer for å sikre at fremtidige nivåer av nitrosaminer i det vesentlige er fraværende.

som et midlertidig mål representerer verdiene i tabell 1 den beste tilgjengelige informasjonen om daglig inntak. For andre nitrosamin urenheter som ikke er oppført i tabell 1, anbefales prinsippene i ich ‘ sm7(r1) guideline8 å brukes til å bestemme et akseptabelt Inntak.som et resultat av undersøkelser av tilstedeværelsen av nitrosaminer, er det tydelig at en fullstendig vurdering av potensiell nitrosaminforurensning i EN FPP må være bredere enn om kilder til aminer andnitrites samtidig brukes i utarbeidelsen av API. Produsenter av Alle FPPs bør vurdere deres produkter for eventuelle omstendigheter som utilsiktet kan føre til nitrosamininnhold og ta skritt for å redusere disse risikoene. EU-forespørselen til produsenter, 5 gir en detaljert beskrivelse av faktorene sombør vurderes.

i tilfeller der nivået av en enkelt nitrosamin urenhet er observert under de midlertidige akseptable grensene, anses slike produkter generelt som trygge og kan forbli på markedet.

i tilfeller der nivåene av nitrosaminer overskrider akseptable grenser, eller det observeres mer enn ett nitrosamin, bør slike produkter generelt ikke tillates på markedet. Men når man vurderer denne handlingen,må hver nasjonal myndighet også balansere virkningen på pasienten hvis produktet ikke lenger er tilgjengelig.Dette innebærer å bestemme tilgjengeligheten av alternative merker eller behandlinger på eget marked og den kliniske effekten av å stoppe eller bytte til en annen behandling.

i alle tilfeller til dags dato, blir pasienter rådes til ikke å avbryte behandlingen med mindre etter råd fra helsepersonell.

HVEM vil fortsette å overvåke problemet med nitrosaminforurensning og gi oppdateringer etter behov.Det bør også tas hensyn TIL nettsidene TIL USFDA OG EMA, der ny informasjon som resulterer fra de pågående undersøkelsene vil bli publisert.

1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities- medisiner_en.pdf
2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/