Innledning

Nevroendokrine svulster (Net) er sakte voksende heterogene neoplasmer, som generelt sett ses med en gunstig prognose. Denne gruppen heterogene neoplasmer definert som enten ikke-fungerende svulster ofte assosiert med levermetastaser på diagnosetidspunktet, eller fungerende svulster som utskiller peptidhormoner. Disse hormonene kan forårsake karakteristiske mønstre av symptomer, som rødme, diare og hjertebank. Nett er relativt uvanlig, med et insidensområde fra 2,5 til 5,3 per 100 000 (1). Primært Oppstår Nett fra gastro-entero-pankreatisk nevroendokrine kanal. Gastro-entero-pankreatisk nevroendokrine svulster (GEP-NETs) kan enten være karsinoide svulster som oppstår fra endokrine celler i mage-tarmkanalen, eller pankreatisk nevroendokrine svulster (2).I 2010 anerkjente Verdens Helseorganisasjon (WHO) og Tumor Node Metastases (TNM) staging system av European Neuroendocrine Tumor society (ENETS) og American Joint Committee on Cancer (AJCC) et nytt klassifiseringssystem som identifiserte tre klasser av svulster (G1, G2, G3) som definert av proliferativ indeks (vurdert av mitotisk indeks og/Eller Ki 67). Mens de fleste Nett er anerkjent som godt differensierte svulster (G1, G2), tilhører nevroendokrine karsinomer G3-kategorien (3).

etter lymfeknuter er leveren det overordnede stedet for Nettmetastaser. Synkrone levermetastaser er til stede hos 75-80% av pasientene, noe som er en viktig ugunstig prognostisk faktor. Når det er mulig, forbedrer aggressiv kirurgisk behandling av både primærtumor og levermetastaser total overlevelse i stor grad (4-6). Primære hepatiske nevroendokrine svulster er ekstremt sjeldne, og diagnostiseres ved utelukkelse av andre primære svulster. Som med metastaser er hovedbehandlingen av primære levernett kirurgisk reseksjon (7,8).

For Tiden er det Mange terapeutiske alternativer for metastaserende Nett. Dette inkluderer kirurgi (f. eks., åpen reseksjon, laparoskopisk reseksjon, levertransplantasjon), medisinsk terapi (f.eks. kjemoterapi, bioterapi med somatostatinanaloger og interferon, termiske ablative teknikker (f. eks. radiofrekvensablation (RFA), mikrobølge-ablasjon, kryoterapi) og embolisering ved hjelp av transkateterembolisering, kjemoembolisering eller radioembolisering.

RFA er et palliativt alternativ som tar sikte på å debulke og kontrollere hormonelle symptomer. Laparoskopisk RFA ble derfor foreslått når andre behandlingsmodaliteter inkludert kjemoterapi, somatostatinanaloger, kjemoembolisering og reseksjon mislyktes. Akyildiz et al. rapportert en av de største prospektive erfaringene med radiofrekvensablation av nevroendokrine levermetastaser. Akyildiz anbefalte utvalgskriterier for denne studien inkluderer maksimal tumorstørrelse på 10 cm, maksimalt antall svulster på femten og mindre enn 20% leverinvolvering. Symptomlindring ble oppnådd hos 97% av alle pasienter behandlet med laparoskopisk RFA (9). I Tillegg viste Berber Et Siperstein at det ikke var noen signifikant økning i sykelighet med gjentatte ablation tilfeller. Dette støtter konseptet om at laparoskopisk RFA kan utføres på en gjentatt måte ved tilbakefall (10).i tillegg til histopatologisk analyse og klinisk vurdering spiller biokjemisk profil en viktig rolle i nets-diagnosen. Serum 5-hydroksyindolaktisk syre (5-HIAA) et produkt av serotoninbrudd kan måles i en urinprøve oppnådd over 24 timer, det er svært spesifikt for Garn. Imidlertid krever ufølsomhet av 5-HIAA-NIVÅER måling av andre sirkulerende peptidhormoner som Kromogranin A, Kromogranin A er 100% spesifikk og svært sensitiv markør For Garn (11-13). På den annen side karakteriseres spesifikke svulster med spesifikke hormoner som bukspyttkjertelinsulinom, som er forbundet med forhøyede Nivåer Av Insulin og c-peptid; dette gjelder også i tilfelle gastrinom og Gastrin. Andre markører er felles for Alle Nett, som synaptofysin, nevronspesifikk enolase (NSE) og kalsitonin (4,14,15).Imaging teknikker har en betydelig rolle i diagnose og behandling av pasienter med levermetastaser, dette inkluderer SOMATOSTATIN reseptor scintigrafi, CT scan og MR imaging. Disse teknikkene bidrar til å oppdage tilstedeværelsen av levermetastaser som estimerer massekarakteristikker, distribusjon og plassering til store fartøy. Dessverre var alle disse teknikkene mislykkede for å identifisere undersized levermetastaser (dvs. svulster < 0,5 cm i diameter).

denne diskusjonen fokuserer på kirurgisk behandling Av Net levermetastaser og undersøker alle former for kirurgisk reseksjon, samt levertransplantasjon.

Åpen kirurgisk reseksjon

Generelt Er NETs-pasienter med levermetastase tilstede på en av to måter: (I) betydelig leversykdom med karsinoid syndrom med behov for debulking eller (II) begrenset sykdom potensielt herdbar med aggressiv kurativ reseksjon. Tallrike studier har bekreftet fullstendig leverreseksjon for levermetastaser har signifikant forbedret langtidsoverlevelsen sammenlignet med andre konservative behandlinger (5,6,16-18).

Aggressiv kirurgisk reseksjon øker 5-års overlevelse Av Garn med ensom levermetastase til 100%. Der disseminerte metastasenett har 51% 5-års overlevelse etter kirurgisk reseksjon (19). Flere faktorer, inkludert primærtumorsted, histologisk grad og andre metastasesteder enn lever, spiller en viktig rolle i total overlevelse (20,21). Den kirurgiske tilnærmingen som brukes, avhenger av fordelingen av metastaser. Ved unilobar metastase kan reseksjon av primærtumor og levermetastase fullføres synkront, mens bilobar metastase ofte krever ufullstendig reseksjon av venstre lapp og ligering av høyre portalvein, etterfulgt av reseksjon av høyre lapp i en totrinns tilnærming (22).

Reseksjon av primærtumor og tilstøtende mesenteriske lymfeknuter gir signifikant økning i overlevelsesraten. Prinsippet bekymring over aggressiv kirurgi er pasientsikkerhet, hepatektomi i forbindelse med abdominal reseksjoner kan være forbundet med betydelig sykelighet og dødelighet spesielt synkron pankreatektomi (23). Forbedret overlevelse har blitt rapportert Av Hill et al. når leverreseksjon er kombinert med bukspyttkjertelnett reseksjon. Denne studien har imidlertid blitt kritisert for betydelig seleksjonsskjevhet (24).

Signifikante reduksjoner i biomarkører er forbundet med symptomlindring og sykdomskontroll. I tilfelle av flere ikke-resektable levermetastaser, anbefaler ingen klinisk studie kirurgi over andre modaliteter. I tillegg ble det rapportert tilbakefall av sykdom etter levermetastasereseksjon (25).

Operativ behandling Med SSAs er indisert for å unngå intra-og postoperativ karsinoidkrise. Dette er spesielt kritisk ved metastatisk fungerende svulster som ofte er preget av karsinoid syndrom (26).

Profylaktisk kolecystektomi under abdominal undersøkelse er indisert Hos NETs-pasienter med levermetastaser. Denne strategien er indisert for å unngå gallestein assosiert med somatostatin langtidsbehandling, og forhindre galleblærenekrose på grunn av hepatisk arterie embolisering for levermetastaser (27).

Minimal invasiv laparoskopisk kirurgi

Fedme og fettlever er ofte ansett som store hindringer i metastatisk levernett kirurgisk reseksjon. Metastatiske lesjoner er ofte mange og ekstremt vaskulære, mer enn 90% av Levermetastatiske lesjoner leveres av leverarterien, noe som gjør reseksjonen mer teknisk utfordrende. Dette kan forklare trenden mot mindre invasive tilnærminger til metastaserende LEVERNETTUMORER som arteriell embolisering (28,29).Laparoskopisk leverreseksjon har blitt den foretrukne kirurgiske tilnærmingen for mange kirurger på grunn av kortere operativ tid, redusert blodtap og mindre blodtransfusjon, og det totale sykehusoppholdet ble også drastisk redusert, noe som viste en tidligere forbedring og gjenopptakelse av fysiologiske funksjoner (30-32). Dette er mest bemerkelsesverdig hos overvektige pasienter. For det andre har laparoskopisk hepatektomi vist seg å være onkologisk forsvarlig med likeverdighet til åpen kirurgi (32).

ved laparoskopisk leverreseksjon skal kirurgene ha posisjoner på hver sin side av pasienten. Ved venstre sidede svulster er primærkirurgen på pasientens høyre side. Denne posisjonen gjør det mulig for primærkirurgen å plassere sin høyre hånd under venstre sidesegment, noe som tillater dårligere tilbaketrekking av leveren for snitt og deling av koronar vedlegg. Håndassistenten settes inn i høyre midabdominal kvadrant ved siden av midtlinjeporten (Figur 1). Under høyre leverreseksjoner er håndassistert portplassering i en mer overlegen og lateral stilling, og kirurgen er plassert på pasientens venstre side og setter inn venstre hånd (Figur 2). Selektiv vaskulær isolasjon oppnås gjennom stifter hepatektomi. Under reseksjonen blir leverkapselen innsnevret og tykkelsen av parenchymen redusert med en ultralyd dissektor eller vevelink-enhet(Figur 3). Når de første 2 cm av parenchymen er innsnevret, blir den gjenværende reseksjonen fullført med en endovaskulær stiftemaskin. Homeostase oppnås deretter med en argonstråle og kompletteres med bruk av biologisk lim.

Figur 1 Portplassering og kirurgposisjonering for laparoskopisk leverreseksjon (venstresidig reseksjon)

figur 3 bruken av en ultralyd Dissektor for å incise glisson kapsel før større levertranseksjon er viktig før plassering av endovaskulære stiftemaskiner

nylig har vi publisert vår erfaring med å sammenligne laparoskopisk for å åpne leverreseksjon for behandling AV NETTO levermetastaser. Laparoskopisk leverreseksjon har lavere tilbakefall, 27% ved gjennomsnittlig intervall på 14 måneder sammenlignet med 47% ved gjennomsnittlig intervall på 15,9 måneder ved åpen reseksjon. Laparoskopisk reseksjon har kortere operativ tid og sykehusopphold. Den totale 3-års overlevelse og 3-års sykdomsfri overlevelse for laparoskopisk gruppe henholdsvis 100% og 73,3%. Komplikasjoner var lavere i laparoskopisk gruppe sammenlignet med åpen kirurgi gruppen. I tillegg er laparoskopisk kirurgi betraktet som trygt og mulig i tilfelle av større, mindre, atypisk og til og med gjenta hepatektomi. Metastaser bør imidlertid ikke være mer enn fire i antall, og krever ikke utvidet hepatektomi for å oppnå negative marginer (33).

levertransplantasjon

Levertransplantasjon bør vurderes som et annet kirurgisk alternativ når både kirurgisk og medisinsk behandling ikke klarer å utrydde sykdom (34,35). Dessverre forblir dødelighet etter levertransplantasjoner fra tilbakevendende leversykdom en stor bekymring. De femårige gjentakelsesfrie ratene varierer fra 25-50% (36). Levertransplantasjon er et mulig alternativ for unge pasienter (< 50 år) med inoperabel tumor, lav ki – 67 indeks og ingen ekstra leversykdom (15,37). Mistenkelige ekstrahepatiske lesjoner bør evalueres ved hjelp av undersøkende laparoskopi eller laparotomi før levertransplantasjon påbegynnes.

primærtumor og lymfeknuter må resekteres før levertransplantasjon. Dette vil bidra til å unngå de høye perioperative risikoene knyttet til kobling av bukspyttkjertel eller tarmreseksjoner med transplantasjonsoperasjonen (36,38). Videre bidrar tidligere primær tumorreseksjon til å bestemme histopatologiske egenskaper ved NET, inkludert ki-67-indeks, og grad av differensiering, som er signifikant for pasientvalg for transplantasjon. Pasientenes utvalgskriterier omfatter pasienter med lavgradig tumor, G1, ti prosent eller mindre Ki-67-indeks og 2 eller mindre mitoser per høyeffektfelt (39).

Intractable carcinoid syndrom Og leversvikt Symptomer er alle indikasjoner på levertransplantasjon. Utvalgskriteriene for transplantasjon bør imidlertid sikre klinisk forbedring. Følgelig må forbedringen i pasientens livskvalitet overstige den betydelige risikoen for både levertransplantasjon og immunsuppresjon (36,40,41).

Selv Om Kjemoterapeutika, arteriell embolisering og aggressiv kirurgi for tilbakevendende svulster kan forbedre overlevelsesraten (42), gitt etterspørselen etter donororganer og behovet for rettferdige utvalgskriterier, er levertransplantasjon kontroversielt (41).

Konklusjoner

det finnes en rekke kirurgiske alternativer for behandling Av Net levermetastaser. Valget av behandling avhenger av symptomene, fordelingen av metastaser og de histologiske egenskapene til svulsten. Likevel er det ingen evidensbaserte data som sammenligner kirurgi mot andre leverrettede behandlingsalternativer som termiske ablasjonsteknikker, embolisering og somatostatinanaloger ved behandling av pasienter med metastatisk Nett. Fremtiden ser mer oppmuntrende ut med variable behandlingsalternativer. Selv om aggressiv kirurgisk reseksjon forblir gullstandarden for ledelse, kan laparoskopisk alternativet av erfarne laparoskopiske leveren kirurger være trygg, gjennomførbart og gir tidligere utvinning og færre komplikasjoner. Pasienter bør imidlertid behandles under tilsyn av et tverrfaglig team for å sikre at alle behandlingsalternativer utforskes både ved diagnose og oppfølging.

Anerkjennelser

Opplysning: (I) all økonomisk og materiell støtte til denne forskningen og arbeidet ble fullt støttet Av Tulane University og Tulane University Hospital; (II) forfatterne har ingen økonomiske interesser i selskaper eller andre enheter som har interesse for informasjonen som inngår i bidraget; (III) I TILLEGG er det Ingen andre interessekonflikter å rapportere.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, Et al. Hundre år etter «karsinoid»: epidemiologi av og prognostiske faktorer for nevroendokrine svulster i 35.825 tilfeller I Usa. J Clin Oncol 2008;26:3063-72.Rossi RE, Massironi S, Spampatti MP, ET al. Behandling av levermetastaser hos pasienter med nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1981-92.
2. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenklatur og klassifisering av nevroendokrine neoplasmer i fordøyelsessystemet. In: WHO Klassifisering Av Svulster I Fordøyelsessystemet. Frankrike: Det internasjonale Byrået for Kreftforskning (Iarc), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
3. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. En multimodal tilnærming til behandling av nevroendokrine tumorlevermetastaser. Int J Hepatol 2012; 2012: 819193.
4. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatisk nevroendokrine metastaser: endrer intervensjonen utfall? J Am Coll Surg 2000;190: 432-45.Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, Et al. Kirurgisk behandling av nevroendokrine metastaser i leveren: en bønn om reseksjon for å øke overlevelsen. J Am Coll Surg 2003;197: 29-37.
5. Huang YQ, Xu F, Yang JM, et al. Primær hepatisk nevroendokrin karsinom: klinisk analyse av 11 tilfeller. Hepatobiliær Pankreat Dis Int 2010; 9: 44-8.
6. Yalav O, ④lk@lk A, Akç TA, et al. Primær hepatisk nevroendokrin tumor: Fem tilfeller med forskjellige preoperative diagnoser. Turk J Gastroenterol 2012; 23: 272-8.Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M, Et al. Laparoskopisk radiofrekvens termisk ablasjon av nevroendokrine levermetastaser: langsiktig oppfølging. Kirurgi 2010; 148: 1288-93; diskusjon 1293.
7. Berber E, Siperstein AE. Perioperativt utfall etter laparoskopisk radiofrekvensablation av levertumorer: en analyse av 521 tilfeller. Surg Endosc 2007; 21: 613-8.
8. O ‘ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. Rask radioimmunoanalyse av sirkulerende kromogranin A: in vitro-stabilitet, undersøkelse av neoplasiens nevroendokrine karakter og vurdering av effekten av organsvikt. Clin Chem 1989; 35:1631-7.
9. O ‘ Connor DT, Deftos LJ. Sekresjon av kromogranin A ved peptidproduserende endokrine neoplasmer. N Engl J Med 1986;314:1145-51.Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, Et al. Et polyklonalt antiserum mot kromogranin A og B-en ny sensitiv markør for nevroendokrine svulster. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:145-55.Oberg K, Stridsberg M. Kromograniner som diagnostiske og prognostiske markører i nevroendokrine svulster. Adv Exp Med Biol 2000;482:329-37.
10. Steinmü T, Kianmanesh R, Falconi M, Et al. Konsensusretningslinjer for behandling av pasienter med levermetastaser fra digestive (neuro)endokrine svulster: foregut, midgut, hindgut og ukjent primær. Nevroendokrinologi 2008; 87: 47-62.
11. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Multimodal behandling av nevroendokrine levermetastaser. HPB (Oxford) 2010; 12:361-79.
12. Mayo SC, de Jong MC, Bloomston M, et al. Kirurgi versus intraarteriell terapi for nevroendokrin levermetastase: en multisenter internasjonal analyse. Ann Surg Oncol 2011;18:3657-65.Chen H, Hardacre JM, Uzar A, Et al. Isolerte levermetastaser fra nevroendokrine svulster: forlenger reseksjon overlevelse? J Am Coll Surg 1998;187: 88-92; diskusjon 92-3.
13. Frilling A, Li J, Malamutmann E, et al. Behandling av levermetastaser fra nevroendokrine tumorer i forhold til omfanget av leversykdom. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
14. Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progresjons-og overlevelsesresultater etter radikal levermetastasektomi av indolente avanserte nevroendokrine neoplasmer (NENs) støtter en aggressiv kirurgisk tilnærming. Kirurgi 2011; 149: 209-20.
15. Cho CS, Labow DM, Tang L, et al. Histologisk grad er korrelert med utfallet etter reseksjon av hepatiske nevroendokrine neoplasmer. Kreft 2008;113:126-34.
16. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, Et al. Totrinns kirurgi for synkron bilobar levermetastaser fra digestive endokrine svulster: en sikker tilnærming for radikal reseksjon. Ann Surg 2008; 247: 659-65.D ‘ Angelica M, Martin RC 2., Jarnagin WR, et al. Major hepatektomi med samtidig pankreatektomi for avansert hepatobiliær kreft. J Am Coll Surg 2004;198: 570-6.
17. Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Bukspyttkjertel nevroendokrine svulster: virkningen av kirurgisk reseksjon på overlevelse. Kreft 2009; 115: 741-51.
18. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatiske endokrine svulster: medisinsk behandling, kirurgisk reseksjon eller levertransplantasjon. Verden J Surg 1996; 20: 908-14; diskusjon 914-5.
19. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Konsensusrapport om bruk av somatostatinanaloger for behandling av nevroendokrine svulster i gastroenteropankreatisk system. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.
20. Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Dårlig differensiert nevroendokrin småcellet karsinom i galleblæren. Zentralbl Chir 2012; 137: 71-2.Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Behandling av levermetastaser hos pasienter med nevroendokrine svulster: en omfattende gjennomgang. Int J Hepatol 2011; 2011: 154541.
21. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Behandling av nevroendokrin kreft metastatisk til leveren: rollen som ablative teknikker. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 409-21.
22. Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoskopisk vs åpen leverreseksjon: en komparativ studie. Surg Endosc 2003;17:1914-8.Polignano FM, Quyn AJ, De Figueiredo RS, Et al. Laparoskopisk versus åpen leversegmentektomi: prospektiv, case-matched, intention-to-treat analyse av kliniske utfall og kostnadseffektivitet. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.
23. Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Erfaring med mer enn 500 minimalt invasive leverprosedyrer. Ann Surg 2008; 248: 475-86.
24. Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, et al. Utfall av laparoskopisk og åpen reseksjon for nevroendokrine levermetastaser. Kirurgi 2012; 152: 1225-31.
25. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Retningslinjer for behandling av gastroenteropankreatiske nevroendokrine (inkludert karsinoide) tumorer (NETs). Gut 2012; 61: 6-32.
26. Grossman OG, Millis JM. Levertransplantasjon ved malignitet i ikke-hepatocellulært karsinom: Indikasjoner, begrensninger og analyse av dagens litteratur. Lever Transpl 2010; 16: 930-42.
27. Le Treut YP, Gré E, Belghiti J, et al. Prediktorer for langsiktig overlevelse etter levertransplantasjon for metastatiske endokrine svulster: en 85-sak fransk multisentrisk rapport. Am J Transplantasjon 2008; 8: 1205-13.
28. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. Enets Konsensusretningslinjer for behandling av pasienter med lever og andre fjernmetastaser fra nevroendokrine neoplasmer av foregut, midgut, hindgut og ukjent primær. Nevroendokrinologi 2012; 95: 157-76.
29. M ④hé Z, Tagkalos E, Paul A, et al. Levertransplantasjon for levermetastaser av nevroendokrine bukspyttkjerteltumorer: en overlevelsesbasert analyse. Transplantasjon 2011; 91: 575-82.
30. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. Den patologiske klassifiseringen av nevroendokrine svulster: en gjennomgang av nomenklatur, gradering og staging systemer. Bukspyttkjertel 2010; 39: 707-12.
31. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A, et al. Levertransplantasjon for metastatiske nevroendokrine svulster. Ann Surg 1997;225:347-54.
32. Frilling A, Malago M, Weber F, et al. Levertransplantasjon for pasienter med metastatiske endokrine svulster: enkeltsenter erfaring med 15 pasienter. Lever Transpl 2006; 12: 1089-96.
33. Gregoire E, Le Treut YP. Levertransplantasjon for primære eller sekundære endokrine svulster. Transpl Int 2010; 23: 704-11.