14.4 lpl genterapi
LPL ER en av de viktigste enzymer I trl metabolisme, spesielt apoB-48 inneholder cm partikler. LPL er produsert i fett, skjelett og hjerte muskel. Aktivert av sin kofaktor apoC-II, medierer LPL hydrolysen AV TG I CM og VLDL på luminalsiden av endotelet. Generert FFA blir deretter brukt til energiproduksjon i muskel eller lagret som fett i adipose. LPL bidrar også TIL HDL-bassenget ved å kaste fosfolipider og apolipoproteiner under lipoproteinhydrolyse . I tillegg til sin enzymatiske aktivitet, forbedrer LPL også leverclearance AV TRL ved å lette reseptormediert opptak av aterogene lipoproteinpartikler . GJENNOM disse tiltakene utøver LPL antiaterogene effekter. Av notatet, subendoteliallokert LPL har proaterogen effekt som øker oksidativ følsomhet AV LDL, noe som letter opptaket AV TRL av makrofager . Sistnevnte fremmer skumcelledannelse, et kjennetegn for atherogenese .i lys av disse heterogene effektene er DEN nøyaktige ROLLEN SOM LPL i atherogenese fortsatt et spørsmål om debatt . Den delikate balansen mellom pro-og antiatherogen LPL vises avhengig av plasseringen . Utvikling av genterapi er sannsynlig FOR LPL-mangelfulle pasienter av flere årsaker . Disse pasientene mangler for tiden effektive farmakologiske midler. Diagnose av genetisk lpl-mangel kan gjøres nøyaktig. Lpl-genet er ganske lite, noe som gjør det mulig å inkorporere det i et bredt spekter av virale vektorer. Dyremodeller er tilgjengelige(LPL» knock-out » mus og lpl-mangelfulle kattunger). LPL produseres naturlig i skjelettmuskulatur. Dette vevet nås lett via intramuskulær injeksjon og kan målrettes med vektorer med naturlig tropisme for denne skjelettmuskelen. De fleste pasienter har detekterbar, men inaktiv LPL i sirkulasjonen. Dette reduserer risikoen for en signifikant immunrespons mot transgen LPL. Endelig var økt lpl-aktivitet i menneskelig sirkulasjon bare forbundet med gunstige effekter. Ikke bare fører økt lpl-aktivitet til signifikant senking av både fastende OG postprandial TG, men det øker også sannsynligvis antiaterogent HDL-kolesterol.
Effektiviteten AV lpl genterapi ved hjelp av adenovirus har lenge vært etablert i dyremodeller av merket chylomikronemi og hypertriglyseridemi . Siden varigheten av transgenuttrykk ved adenoviral infeksjon er begrenset, har det ikke-patologiske adenoassosierte viruset (AAV) blitt brukt i flere genterapistudier hos menn . Som et transgen ble den naturlig forekommende lpl-varianten (LPLS447X) vist å ha en gunstig effekt på lipidprofilen med en samtidig reduksjon I CVD-risiko .
Nierman et al. rapportert vellykket implementering AV lpl genterapi ved hjelp AV EN aav1-LPLS447X vektor i murine og feline modeller AV LPL mangel. De viste at dyrkede myocytter AV LPL-mangelfulle pasienter var i stand til å produsere OG utskille katalytisk aktiv LPL. Disse lovende resultatene førte til Den første foreslåtte humane lpl genterapi-studien i Nederland. I påvente av oppstart har de første seks lpl-mangelfulle pasientene med chylomikronemi blitt grundig undersøkt .
alle pasienter ble preget AV TG > 10 mmol / L til tross for overholdelse av diettbegrensning. I tillegg led alle pasienter av tilbakevendende pankreatitt. Pasientene viste fullstendig tap av enzymatisk lpl-aktivitet, mens sirkulerende inaktivt lpl-protein kunne påvises hos alle (19-103% av det normale). Andre pasientpopulasjoner som kan ha nytte AV lpl-genterapi inkluderer heterozygot lpl-mangelfulle pasienter med klinisk fenotype av kylomikronemisyndrom, pasienter med behandlingsresistent hypertriglyseridemi og pasienter med hypertriglyseridemi tidligere karakterisert som (Fredrickson) type v hyperlipidemi. Etter administrering av alipogen tiparvovec ble TG-innholdet i CM-fraksjonen og CM-TG/total plasma-tg-forholdet redusert gjennom hele postprandialperioden. Det postprandiale maksimale CM(3)H-nivået og CM(3)H-området under kurven ble sterkt redusert (henholdsvis 79% og 93%, 6 og 24 h etter testmåltidet). Det var ingen signifikante endringer i plasma NEFA og glyserol utseende priser. Plasmaglukose, insulin Og c-peptid endret seg heller ikke. Intramuskulær administrasjon av alipogen tiparvovec resulterte i en signifikant forbedring av postprandial cm-metabolisme hos LPLD-pasienter uten å indusere stort POSTPRANDIAL NEFA-spillover. Intramuskulær administrasjon AV aav1-LPLS447X ble generelt godt tolerert og var forbundet med reduksjon i total forekomst av pankreatitt og klinisk forbedring i opptil 2 år etter administrering.
oppsummert antydet resultatene av intervensjonsstudier at markører for postprandial metabolisme som apoB-48 kunne være mer nøyaktige enn fastende plasma tg for å overvåke effekten AV AAV1-LPLS447X. det totale nytte – risikoforholdet FOR aav1-LPLS447X genterapi virker positivt til dags dato, spesielt for de med høyest risiko for komplikasjoner .