Abstrakt

MAKROFAGAKTIVERINGSSYNDROM (MAS) Er en potensielt dødelig komplikasjon av Stills Sykdom Hos Voksne (Stills sykdom). Mens en økende mengde bevis støtter interleukin-1 (IL-1) blokade som en lovende behandling For Stills sykdom, er det fortsatt uklart om det er terapeutisk for MAS forbundet med Stills sykdom. Vi rapporterer en 34 år Gammel Kaukasisk mann med en tiårs historie MED tnf-blokade-responsiv seronegativ artritt som hadde brå utbrudd av feber, serositt, bicytopeni, splenomegali, hepatitt og disseminert intravaskulær koagulasjon. Slående hyperferritinemi ble observert uten tegn på infeksjon, malignitet eller hemofagocytose på benmargsbiopsi. NK-celler var ikke detekterbare i perifert blod, mens oppløselig IL-2-reseptor var forhøyet. Hans multiorgan sykdom løst i forbindelse med metylprednisolon puls terapi, Anakinra, og en avsmalnende løpet av prednison. Denne saken forsterker ideen Om At Still ‘s sykdom er iboende klar til å manifestere MAS som en av de kliniske fenotypene ved å kaste lys over ROLLEN SOM IL-1 underliggende Både Still’ s sykdom og relatert MAS.

1. Innledning

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) omfatter et spekter av sykdomsprosesser preget av akkumulering av godt differensierte mononukleære celler med en makrofagfenotype som utviser hemofagocytisk aktivitet. Det presenterer klinisk med et syndrom av overdreven immunaktivering som ofte kulminerer i livstruende multiorgansykdom preget av feber, pancytopeni, splenomegali, hepatitt, encefalopati og koagulopati. HLH er klassifisert i primær (familiær) eller sekundær HLH, avhengig av tilstedeværelse eller fravær av homozygot mangel på cytolytiske veiproteiner . Spesielt ER HLH som oppstår hos en pasient med systemisk oppstart juvenil idiopatisk artritt (sJIA), Stills sykdom eller andre revmatiske sykdommer kalt MAKROFAGAKTIVERINGSSYNDROM (MAS). Men flare av disse revmatiske sykdommene og MAS er i stor grad uutslettelig basert på klinisk og laboratoriegrunnlag, noe som utgjør en betydelig diagnostisk utfordring for klinikere. I denne forbindelse, i tillegg til 10% risiko for å utvikle overt MAS som en del av sJIA, kan ytterligere 30-40% av sJIA-pasientene ha subklinisk MAS under sykdomsoppbluss som til slutt kan kulminere i overt MAS . Disse observasjonene kan tillate en å spekulere i at sJIA Og Stills sykdom er iboende programmert til å manifestere MAS i en betydelig del av tilfellene. Likevel er det uklart om terapeutisk tilnærming til Stills sykdom er aktuelt FOR MAS sekundært Til Stills sykdom eller HLH-spesifikk behandling , slik SOM HLH-94 eller HLH-2004 protokollen, bør benyttes avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen. SOM et eksempel, MENS IL-1-blokkaden har tiltrukket seg mye oppmerksomhet som en lovende terapi For Stills sykdom, er det ikke kjent om DET også er en effektiv behandling for MAS forbundet med Stills sykdom, da bare noen få slike tilfeller har blitt rapportert til dags dato. Vi rapporterer her en 34 år gammel mann som utviklet MAS som en del Av Stills sykdom som ble behandlet med Anakinra uten HLH-spesifikk protokoll, og styrket det nevnte konseptet at MAS kan være en av de iboende programmerte kliniske fenotypene Av Stills sykdom.

2. Case Presentasjon

34 år Gammel Kaukasisk mann ble innlagt på sykehuset vårt for to ukers historie med multisystemsykdom preget av feber, ikke-anstrengende brystsmerter, magesmerter, alvorlig leversykdom, trombocytopeni og koagulopati.pasienten hadde vært i sin vanlige helsetilstand inntil to uker før innleggelsen, da han traff en hjort på motorsykkelulykke og led sinus og ribbe frakturer. Etter ulykken utviklet han forverret feber, nattesvette, ubehag, diffus myalgi, ikke-anstrengende brystsmerter og magesmerter.

Han har hatt en tiårs historie med seronegativ inflammatorisk leddgikt som påvirker de små og store leddene i en symmetrisk fordeling. Hans leddgikt hadde vært i remisjon i forbindelse med etanercept 50 mg SQ ukentlig foreskrevet av en ekstern reumatolog, som ble avbrutt tre år før denne presentasjonen da han hadde utviklet uklart syn, gangforstyrrelser og parestesi i distale nedre ekstremiteter. Disse symptomene forsvant ved seponering av etanercept og ble derfor tilskrevet etanercept. Siden da har han blitt behandlet med hydroksyklorokin 200 mg PO daglig. Mens pasienten ikke husket stor bluss av leddgikt før den nåværende presentasjonen, hadde han lidd vedvarende mild til moderat artralgi. Hans artrittiske symptomer har ofte vært ledsaget av feber, ondt i halsen, pleurisy og evanescent erytematøst utslett. Hans morfar og tante hadde revmatoid artritt. Hans farmor hadde myasthenia gravis. Foruten kontakt med en hjort ved ulykken, han nektet eksponering for dyr eller syk kontakt.

ved undersøkelse var pasienten i moderat nød. Temperaturen var 39,8°C, blodtrykket var 130/79 mm Hg, pulsen var 94 slag per minutt, og oksygenmetningen var 98% mens han pustet omgivende luft. Konjunktiva var blek og isterisk. Overfladiske lymfeknuter var ikke palpable. Pustelyder ble redusert i bilaterale nedre 1/3 av lungene. Det var ingen perikardial friksjon gnister. Magen var diffust øm og miltspissen var følbar. Blanchering erytematøs makulært utslett ble notert over høyre skulder. Det var ingen synovitt. Resten av undersøkelsen var unremarkable.

Laboratoriestudier viste leukocyttall ved 14 900 / µ (referanseområde: 4000-10 000 / µ; referanseområde er angitt i parentes i følgende laboratoriestudier), nøytrofile 12 900/µ (1800-7000/ µ), hemoglobin 11.4 g/dL (13,5 – 18 g/dL), blodplater 21 000/µ (150 000-400 000 / µ) og erytrocytt sedimenteringshastighet (ESR) ved 103 mm/t (0-15 mm / t). Hans hemoglobin falt deretter og nådde sin nadir på 8, 3 g / dL på 3. sykehusdag. Kjemikalier viste serumkreatinin ved 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), laktatdehydrogenase 441 U/L (112-225 U/L), aspartataminotransferase 306 U/L (<38 U/L), alaninaminotransferase 343 U/L (<41 e/l), alkalisk fosfatase 117 e/l (40-129 e/l), albumin 2,9 G/Dl (3,4–4,8 g/dl), total bilirubin 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg / dL) og direkte bilirubin 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg / dL). Ferritin var markert forhøyet ved 4542 ng / mL (30-400 ng/mL). Triglyserid var 125 mg / dL (<200 mg / dL). Koagulasjonsstudier viste PT-INR ved 1,61, PT 20,0 sekunder (12,5–14,9 sekunder), aPTT 78,5 sekunder (24,6–33,4 sekunder), D-dimer 13,02 µ/mL (<0,50 µ/mL) og fibrinogen 534 mg/dl (190-450 mg/dL), som ga en disseminert intravaskulær KOAGULASJON (dic) score ved 6, i samsvar med åpen dic . Urinalyse indikerte ikke infeksjon. CT viste bilateral pleural effusjon, mild splenomegali og en liten mengde ascites. Pasienten ble startet på piperacillin / tazobactam 3,375 gram IV HVER 8. time og vancomycin 1 gram IV hver 12. time samt intravenøs hydrokortison 100 mg hver 8. time. På grunn av trombocytopeni og alvorlig leversykdom ved potensiell flåtteksponering ble empirisk behandling med doksycyklin 100 mg iv fulgt hver 12. time. To sett med negative blodkulturer og unremarkable transthoracic ekkokardiogram utelukket endokarditt. Urin histoplasma antigen ble ikke påvist. Perifert smøring viste ikke intracytoplasmisk morulae. Serologier for E. chaffeensis og r. rickettsii var negative som de for hepatitt B, hepatitt C og HIV. Benmargsbiopsi viste ikke tegn på hemofagocytose eller hematologisk malignitet. ANA var positiv ved 1/1250 fortynning (flekkete mønster) mens dobbeltstrenget dna, Smith, Ro, La og rnp antistoffer var negative. C3 og C4 var henholdsvis 73 mg/dl (90-180 mg/dL) og 7 mg/dL (10-40 mg/dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofilt cytoplasmatisk antistoff var negativt, det samme var reumatoid faktor, syklisk citrullinert antistoff og kryoglobulin. Pasienten ble kollektivt diagnostisert Med Stills sykdom med serositis, hepatitt og DIC og ble startet på intravenøs metylprednisolon 1 gram daglig i 3 dager samt Anakinra 100 mg SQ daglig. Hans generelle tilstand ble betydelig forbedret, og han ble tømt på den 9. sykehusdagen På Anakinra og et avsmalnende kurs av prednison. Etter hans utslipp ble natural killer (NK) celler rapportert å være uoppdagelige i hans perifere blod. Blodprøve for LØSELIG IL-2-reseptor ble sendt på 5. sykehusdag, som var mildt forhøyet ved 1598 enheter / mL (45-1105 enheter/mL). Følgelig møtte han 5 av 8 kriterier for hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH); feber, splenomegali, bicytopeni, hyperferritinemi og ingen nk-celle . Uansett gikk bicytopeni, leversykdom og koagulopati over etter to måneder uten HLH-spesifikk behandling. Den økte ferritin OG ESR forbedret signifikant i 6 uker ved henholdsvis 192 ng/mL og 24 mm/t. I løpet av steroid tapering utviklet pasienten en flare av polyarthritis. Som sådan ble metotrexat tilsatt og tillot ham å avta prednison. Derimot, han senere selv avviklet Anakinra og begynte å utvikle tilbakevendende fakkel av leddgikt. Siden han ikke ønsket å gjenoppta egeninjeksjonen Av Anakinra, ble metotreksat byttet til mykofenolatmofetil. Siden da har pasienten vært godt uten stor bluss av leddgikt.

3. Diskusjon

når vi først evaluerte denne pasienten, er sepsis vår ledende bekymring, og pasienten fikk empiriske antibiotika tilsvarende. Faktisk er sepsis og MAS ofte uutslettelige basert på kliniske grunner. Dess, feber, trombocytopeni, og hepatitt reist en bekymring for flåttbåren sykdom, spesielt ehrlichiosis, gitt hans potensielle eksponering, og som sådan, han fikk empirisk doksycyklin. Likevel, omfattende smittsomme sykdommer work-up var nonrevealing inkludert blodkulturer, ekkokardiogram, perifert blod smøre, og serologier For E. chaffeensis og r. rickettsia. Videre forbedret pasientens generelle kliniske tilstand i forbindelse med immunsuppresjon, noe som gjorde infeksiøs etiologi usannsynlig.

Når smittsom sykdom ble utelukket, var en bluss Av Stills sykdom vår ledende differensialdiagnose i lys av den eksisterende sykdommen preget av feber, sår hals, seronegativ leddgikt og evanescent utslett samt leukocytose, serositis, hepatitt og koagulopati på den nåværende presentasjonen. Han ble senere funnet å ha ikke-detekterbare nk-celler og forhøyet OPPLØSELIG IL-2-reseptor og oppfylte dermed 5 av 8 kriterier for HLH: feber, splenomegali, bicytopeni, hyperferritinemi og ingen nk-celle . Leukocytosen reflekterte sannsynligvis en samtidig oppblussing Av Stills sykdom og gjorde SLE mindre sannsynlig til tross for de serologiske funnene som diskutert nedenfor. Vår pasient hadde ikke hepatomegali eller lymfadenopati, som er relativt vanlig, men ikke nødvendigvis tilstede I MAS , OG hlh-2004 kriteriene stole ikke på disse funksjonene . På samme måte ble ikke hemofagocytose observert i benmargen, men det er viktig å huske på at hemofagocytisk bilde kun ble observert hos 70% av pasientene i en nylig retrospektiv case-serie . Faktisk krever diagnosen HLH ikke nødvendigvis tilstedeværelse av hemofagocytose i benmargen . EN stor utfordring i DIAGNOSTISERING AV MAS hos voksne pasienter med revmatisk sykdom er mangelen på definitive klassifiseringskriterier i denne spesifikke populasjonen. Hvorvidt HLH – 2004-kriteriene kan ekstrapoleres til MAS gjenstår å bli undersøkt. Vår sak oppfylt de nyeste klassifiseringskriteriene FOR MAS foreslått Av Ravelli et al. Og Kostik et al. det er imidlertid viktig å huske på at disse kriteriene ble utviklet for pediatrisk populasjon, det vil si sJIA, men ikke For Stills Sykdom Hos Voksne .

Det var serologiske egenskaper som minner OM SLE, inkludert ANA, APLA og hypokomplementemi. Imidlertid vil konstellasjonen av kliniske egenskaper før den nåværende presentasjonen, inkludert feber, ondt i halsen og evanescent erytematøst utslett, samt nøytrofil leukocytose heller peke På Stills sykdom enn SLE . Med hensyn til de serologiske funnene er det viktig å huske på AT TNF-hemmere induserer en rekke autoantistoffer, INKLUDERT ANA og APLA . I tillegg rapporterte en anekdotisk sakserie en høy forekomst AV Apla i Stills sykdom . Gitt alvorlighetsgraden av multiorgansykdom var katastrofalt antifosfolipidsyndrom en viktig differensialdiagnose. IMIDLERTID var DET ingen tegn på tromboembolisk sykdom PÅ CT-brystet / magen/bekkenet, og hans perifere blodutstryk viste ikke mikroangiopatisk bilde. Mens han ble funnet å ha hypokomplementemi, var det ingen tegn på immunkompleksdrevet patologi som glomerulonephritis, som sammen med alvorlighetsgraden av hepatitt førte til at hypokomplementemi sannsynligvis reflekterte redusert komplementproduksjon i innstillingen av leversykdom.

artritten hans hadde vært i remisjon med etanercept, og tidligere åpne studier tyder på effekten AV Tnf-blokkerende behandling ved Stills sykdom . Dess, hans multiorgan sykdom løst på steroid Og Anakinra uten HLH-spesifikk behandling. Vi konkluderer kollektivt med at fullblåste manifestasjoner Av Stills sykdom hadde blitt delvis maskert av tidligere tnf-blokkerende terapi, og at opphør AV TNF-blokkerende middel og den katastrofale hendelsen, det vil si motorsykkelulykke, sannsynligvis avslørte En bluss Av Stills sykdom som kulminerte i MAS.det opprinnelige paradigmet for primær versus sekundær HLH har nylig blitt utfordret som en økende mengde bevis peker på den overlappende genetiske bakgrunnen mellom MAS og familiær HLH . Det er likevel godt akseptert at det er visse medisinske tilstander som predisponerer en pasient for HLH, inkludert infeksjon, lymfoid malignitet og revmatisk sykdom, spesielt sJIA og Stills sykdom. Det er sannsynlig at utløserspesifikk eller underliggende sykdomsspesifikk terapi er den mest essensielle komponenten av behandlingen og unngår behovet FOR hlh-rettet protokoll, SOM HLH-94 eller HLH-2004, i de fleste tilfeller i DENNE KATEGORIEN AV HLH. En slik hypotese har imidlertid ikke blitt grundig undersøkt til dags dato, noe som gir optimal terapeutisk tilnærming TIL MAS uklar. NÅR det gjelder MAS ved Stills sykdom, er vellykket behandling med intravenøs immunglobulin, metotreksat, ciklosporin eller cyklofosfamid med/uten steroid rapportert i anekdotiske kasusserier . Imidlertid er de fleste av disse legemidlene globalt immunosuppressive og deres off-target effekter fører til betydelig sykelighet og dødelighet hos en stor del av pasientene. Derfor har det vært et udekket behov for å nøyaktig definere sykdomsmekanismer og utvikle minimalt toksiske målspesifikke terapier i omsorgen For Still ‘ s sykdom og relaterte MAS. Serum fra sJIA-pasienter induserte transkripsjon AV IL-1 i mononukleære celler i perifert blod . En voksende mengde bevis kaster lys over DEN fremtredende ROLLEN SOM IL-1 som driver av sJIA samt Still ‘ s sykdom . Videre er vellykket bruk AV IL-1-signalblokade, Som Anakinra, i økende grad rapportert hos DE med MAS sekundært til sJIA . I HLH blir gener assosiert MED IL-1-signalveien oppregulert . LIKEVEL har den nøyaktige rollen TIL IL-1 i patogenesen AV MAS vært uklar . sJIA Og Stills sykdom deler mange kliniske, laboratorie-og immunopatologiske egenskaper og utmerker seg utelukkende basert på alder av debut. Så vidt vi vet har vellykket BEHANDLING MED IL-1 blokade kun blitt rapportert i tre TILFELLER AV MAS ved Starten Av Stills Sykdom Hos Voksne . Vår pasient fikk Anakinra samtidig med høy dose steroid. Som sådan kan man hevde at hans kliniske forbedring kunne ha blitt tilskrevet kombinasjonen av de to legemidlene eller steroidene. Vi vil imidlertid påpeke at han led tilbakevendende bluss av leddgikt når Han selv hadde avsluttet Anakinra. DERMED begrunner VI AT IL-1 sannsynligvis spilte en viktig rolle i sin sykdom. Endelig er det sannsynlig at visse pasienter med MAS kan ha nytte AV HLH-rettet behandling i motsetning TIL IL-1 blokade selv i innstillingen Av Still ‘ s sykdom. For å nøyaktig identifisere slike pasienter må vi avvente fremtidige studier som belyser biomarkører som indikerer en oppregulert IL-1-signalkaskade i denne populasjonen, samt korrelasjon av slike biomarkører til klinisk respons PÅ IL-1-blokade.oppsummert reemphasizes vårt tilfelle IKKE bare DEN kritiske rollen IL-1 i patogenesen Av Stills sykdom, men legger også til ytterligere bevis på forestillingen om AT MAS er en iboende egenskap Av Stills sykdom ved å demonstrere at begge sykdommene sannsynligvis deler IL-1-drevet inflammatorisk vei som en vanlig sykdomsmekanisme.

Konkurrerende Interesser

forfatterne erklærer at de ikke har konkurrerende interesser.