Abstract

Neuropeptider driver et bredt mangfold av biologiske handlinger og formidler flere regulatoriske funksjoner som involverer alle organsystemer. De modulerer intercellulær signalering i sentrale og perifere nervesystemer, samt kryssprat mellom nervøse og endokrine systemer. Faktisk kan nevropeptider fungere som peptidhormoner som regulerer fysiologisk homeostase (f. eks., kognisjon, blodtrykk, mateatferd, vannbalanse, glukosemetabolisme, smerte og respons på stress), nevrobeskyttelse og immunmodulering. Vi tar sikte på å beskrive de siste fremskrittene om neuropeptides rolle i kontrollen av autofagi og dets molekylære mekanismer siden økende bevis indikerer at dysregulering av autofagisk prosess er relatert til forskjellige patologiske forhold, inkludert nevrodegenerasjon, metabolske forstyrrelser og kreft.

1. Neuropeptider

Sekretoriske peptider er korte kjeder av aminosyrer knyttet sammen via peptidbindinger som primært fungerer som signalmolekyler hos dyr. På 1970-tallet ble det funnet et endogent peptid i nerveceller, og begrepet neuropeptider ble deretter introdusert . Etter mange års intens forskning er det en generell avtale om at nevropeptider er utbredt i hele sentrale og perifere nervesystemer; de fungerer vanligvis som komplementære signaler til «klassiske» nevrotransmittere for å finjustere nevrotransmisjonen, og dermed kontrollere balansen mellom eksitasjon og inhibering . Neuropeptider kan være costored eller alternativt kan sameksistere med andre messenger molekyler, som for eksempel med en eller til og med to små klassiske nevrotransmittere, i forskjellige cellulære rom. Det er en generell regel at når et peptid og en klassisk sender sameksisterer, formidler den førstnevnte langvarige responser og sistnevnte kortsiktige synaptiske hendelser i målcellene. Siden neuropeptider hovedsakelig er tilstede i nevroner og glialceller, men også er mye uttrykt i ikke-neurale celler og vev / organer, det vil si endokrine og immunsystem, varierer deres funksjoner fra nevromodulatorer, neurohormoner/hormoner og immunmodulatorer til vekstfaktorer . I dette scenariet, neuropeptides kan virke i korset snakk mellom nervøs, endokrine, og immunsystem gjennom neurocrine, paracrine, autokrine, og endokrine manerer dermed påvirke postsynaptic celler og store målområder; av interesse kan de samme peptidene delta i mobilkommunikasjon gjennom forskjellige modaliteter. Kjemisk har neuropeptider en mindre kompleks tredimensjonal struktur og er mindre (3-100 aminosyrerester lange) enn normale proteiner, men er større enn klassiske nevrotransmittere. Mer enn 100 forskjellige nevropeptider er for tiden beskrevet i cellesignalering (http://www.neuropeptides.nl).

Nesten Alle peptidergiske reseptorer tilhører superfamilien av heterotrimere g-proteinkoblede reseptorer (GPCRs) som er karakterisert ved tilstedeværelse av 7 transmembrane domener; men det er noen unntak, for eksempel den ionotrope reseptoren For Fmrfamid og to neurotensinreseptorer . Av interesse utfordrer nyere bevis det sentrale prinsippet om AT GPCR-aktivitet indusert av nevropeptider stammer utelukkende på cellemembrannivå . Vanligvis er det flere reseptorsubtyper for en gitt peptidligand, og mange naturlig forekommende peptider utviser en høy grad av promiskuitet over GPCRs .

2. Autofagi, A Brief View

Autofagi Er en evolusjonært konservert membranprosess involvert i erstatning av cellekomponenter i både konstitutive og katabolske forhold der Det spiller viktige roller i cellefunksjoner, inkludert utvikling, betennelse, metabolisme og aldring. Autofagisk prosess virker på en fysiologisk måte å nedbryte cytoplasmiske bestanddeler, proteiner, proteinaggregater og hele organeller, som er oppslukt i autofagosomer som deretter smelter sammen med lysosomer for å danne autolysosom for nedbrytning . Autofagiets rolle strekker seg imidlertid utover generell fjerning/gjenvinning av skadede elementer til mange spesifikke homeostatiske og patologiske prosesser .den mest utbredte formen for autofagi er makroautofagi, vanligvis bare referert til som autofagi, som er preget av membraner som gradvis vokser i størrelse for å generere doble membranstrukturer (dvs.autofagosomer). Dette innebærer tre hovedtrinn: initiering, kjernedannelse og ekspansjon . Autofagosomer gjenkjenner og sekvestrer cellulær last, det vil si organeller, liten del av cytosol eller proteinaggregater, som er merket av autofagiadaptere . Lasten blir deretter degradert av lysosomale hydrolaser. Cellular cargo anerkjennelse kan avhenge av ubiquitination, selv om nonubiquitinated last er også ryddet av autofagi . Den molekylære signalveien som fører til autofagi er svært kompleks og regulert av autofagirelaterte gener (Atg), mange av dem ble først identifisert fra gjær, som er forbundet med dannelsen av autofagosomer. Atg-komplekser styres også av flere signalveier som finjusterer autofagi for å regulere tempoet i autofagosomdannelse. Ulike nyere vurderinger har i stor grad rapportert detaljert beskrivelse av autophagic prosessen og dens regulering .

for en adekvat tolkning av dataene vil autofagi måles ved flere analyser og overvåkes dynamisk over tid for å vurdere om autofagiske substrater har nådd lysosomet/vakuolen og om de har blitt degradert eller ikke . For eksempel er clustering av mikrotubuleassosiert protein 1 light chain 3 (LC3) protein, en homolog av gjærproteinet Atg8, og dets tilknytning til autofagosommembraner blitt etablert som nyttig tegn for å overvåke autofagi, siden LC3 tilstede i autofagosommembranen gjenkjenner autofagiske reseptorer/adaptere av last . Under autofagi rekrutteres den cytoplasmatiske formen AV LC3-I (18 kDa) til fagophorer hvor LC3-II (16 kDa) genereres ved proteolyse og lipidering ved C-terminalen. DERMED korrelerer lc3-II-formasjonen positivt med antall autofagosomer . Lipidering og clustering AV LC3 kan imidlertid være et resultat av både induksjon og undertrykkelse av autolysosomal modning. I dette henseende er et sentralt punkt i autofagistudier at det er en forskjell mellom overvåking av autofagiske elementer (antall eller volum av autofagosomer/autolysosomer) og måling av autofagisk flux under autofagiprosessen, som for eksempel mengden og hastigheten av last sekvestrert og degradert .i begynnelsen ble autofagi ansett som en ikke-selektiv nedbrytningsmekanisme, men nå er det klart at selektive former for autofagi forekommer . Avhengig av celletype kan induksjon eller undertrykkelse av autofagi utøve beskyttende effekter, og endret autofagi er relatert til flere patologier, inkludert kreft, nervesystemsykdommer, nevrodegenerative sykdommer, smittsomme sykdommer og metabolske eller endokrine sykdommer . Av varsel er autofagi avgjørende for overlevelse av nevrale celler siden basal autofagi kan forhindre akkumulering av unormale proteiner som kan forstyrre nevralfunksjonen som fører til nevrodegenerasjon . Autofagi er også viktig for å imøtekomme den kompliserte arkitekturen til nevroner og deres ikke-delt tilstand ; innenfor det endokrine systemet spiller autofagi en kritisk rolle i å kontrollere intracellulære hormonnivåer, rettet mot både sekretoriske granulater og hormonproduserende organeller .

3. Neuropeptidergiske Systemer i Autofagi

vi har her fremhevet nylige funn som gir informasjon om nevropeptidhandlinger ved regulering av autofagi (Tabell 1), med vekt på deres signaleringsfunksjoner og patofysiologiske rolle. Siden neuropeptider hovedsakelig er tilstede i sentralnervesystemet, men også er bredt uttrykt og aktive i ikke-neurale celler og perifere vev/organer, har deres handlinger blitt rapportert i et bredt spekter av mål. Dette kan også representere en forvirrende faktor siden neuropeptider ofte mangler spesifisitet på mobilnivå da deres signaler har flere funksjoner.

3.1. Hypofyse Adenylatsyklase-Aktiverende Polypeptid

Hypotalamiske nevroner er kjent for å syntetisere flere neuropeptider med en rekke sentrale og perifere funksjoner . Blant dem er hypofyseadenylatsyklase-aktiverende polypeptid (PACAP) medlem av den vasoaktive intestinale peptid/sekretin/glukagon-familien av peptider. I nervesystemet VIRKER PACAP som et multifunksjonelt peptid som regulerer nevrotransmisjon, hormonell sekresjon, neuronal overlevelse, nevrobeskyttelse og neuroimmune responser . Peptidet er også et potent antiapoptotisk, antiinflammatorisk og vasodilaterende stoff.DET har blitt observert AT PACAP har beskyttende effekter i dyremodeller Av Parkinsons sykdom ( PD), en kronisk og progressiv lidelse som hovedsakelig karakteriseres av det selektive tapet av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta som fører til et dopaminunderskudd i striatum. Økende bevis tyder på at dysregulering av autofagi resulterer i akkumulering av unormale proteiner og/eller skadede organeller som ofte observeres ved nevrodegenerative sykdommer, inkludert PD, selv om slik dysregulering av autofagi er årsaken eller konsekvensen AV pd-patologi, er fortsatt uklart . LC3-II nivåer ble funnet å være forhøyet i substantia nigra pars compacta og amygdala av pd hjerneprøver; i tillegg ble lysosomale proteiner redusert, noe som tyder på en sammenheng mellom en defekt i autofagi og PD . Tallrike studier i både in vitro og in vivo dyremodeller rapporterte at bruk av autofagi aktivatorer reduserer dopaminerg neurodegenerasjon, som støtter de potensielle terapeutiske effektene av autofagi modulatorer i PD, selv om andre undersøkelser også rapporterer mulig skadelig rolle autofagi . Av interesse, inaktivering av autofagi ved å slette autofagi-genet Atg7 predisponerer dyr FOR PD-lignende patologi . Omvendt har det nylig blitt demonstrert at oppreguleringen Av Atg7 øker autofagi og er skadelig for dopaminerge nevroners overlevelse . Produkter Av Atg7 er avgjørende for aktivering (lipidering) AV LC3 . In vitro og in vivo eksperimentelle modeller av PD og PACAP viste ikke bare antiapoptotiske men også antiautophagic egenskaper siden de redusert autophagic vacuole dannelse OG lipidated LC3 nivåer og ekspresjon av autophagosomal cargo protein p62, som fungerer som en kobling MELLOM LC3 og ubiquitinated substrater. PACAP støttet også riktig mitokondriell funksjon i nevroner som er forpliktet til å dø , og foreslår dermed sin beskyttende rolle under avvikende mitofagi indusert AV PD.

3.2. Stoff P

Stoff P (SP) tilhører tachykinins-familien, som inkluderer nevropeptider uttrykt i nevronale og i ikke-neuronale celler, så vel som i ikke-innervated vev . BLANT sine flere roller BLE SP nylig assosiert med økt autofagi i musemodeller av kronisk psykologisk stresstilstand . SPESIELT økte SP hudnivåene AV LC3-II OG beclin-1, pattedyrorthologen av gjær Atg6 involvert i autofagosomdannelse og modning . Av notice, SP ble også vist å aktivere hyperaktiv blære afferent signalering AV LC3-II-mediert autofagi . Disse resultatene forblir imidlertid kontroversielle siden autofagosomomsetningen ikke ble undersøkt.

3.3. Agouti-Relaterte Peptid Og Proopiomelanokortinpeptider

Individuelle hypotalamiske nevronpopulasjoner kan kontrollere kroppens homeostase, nevroendokrine utganger og matingsadferd . Spesielt frigjør nevroner i den bueformede kjernen i hypothalamus spesifikke neuropeptider som regulerer tilførsel. Noen av dem øker matinntaket, for eksempel orexigenisk agouti-relatert peptid (AgRP); noen andre virker i å mate undertrykkelse, som anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) syntetiseres AV POMC nevroner.Flere linjer av bevis tyder på en rolle autofagi i nevropeptidergisk regulering av matinntak og energibalanse, og at reguleringen av hypotalamus autofagi kan bli en effektiv intervensjon i forhold som fedme og metabolsk syndrom. Tapet Av Atg7 I AgRP-nevroner reduserte AgRP-nivåer, matinntak (spesielt refeeding respons på fasting) og adiposity . I motsetning til dette økte sletting av Atg7 i POMC-nevroner matinntak og kroppsvekt . Lignende resultater ble oppnådd i fravær Av Atg12, men ikke Atg5 . I tillegg reduserte selektivt tap av autofagi (dvs. tap Av Atg7) I POMC-nevroner α-melanocyttstimulerende hormonnivåer (et aktivt DERIVAT AV POMC), økt kroppsvekt og økt adipositet og glukoseintoleranse sannsynligvis kontrollerende energibalanse . Disse metabolske svekkelsene var assosiert med en akkumulering av p62-positive aggregater i hypothalamus og en forstyrrelse i modningen AV POMC-holdige aksonale projeksjoner . Det har nylig blitt vist at i hypotalamiske cellelinjer utsatt for lav glukosetilgjengelighet, ble autofagi indusert via aktivering av proteinkinasen AMPK, som regulerer pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) vei, en av de viktigste oppstrøms inhibitorer av den autofagiske prosessen , etterfulgt av redusert POMC-uttrykk . Av interesse knockdown AV AMPK i arcuate kjernen av mus hypothalamus matet med høyt fett diett redusert autofagisk aktivitet og økt POMC uttrykk, som fører til en reduksjon av matinntak og kroppsvekt . Følgelig var svekkelsen AV POMC-avledet produksjon av adrenokortikotropinhormon korrelert med induksjon av endoplasmatisk retikulumspenning og autofagi i hypofysen av sukrose-rike diettbehandlede rotter; bemerkelsesverdig er disse effektene reversert av moderat trening som har en gunstig rolle i insulinresistens . Sammen gir disse dataene bevis på at autofagi i POMC / AgRP-nevroner er nødvendig for normal metabolsk regulering, nevral utvikling og kontroll av mating.

3.4. Neuropeptid Y

næringsdeprivasjon (eller kaloribegrensning) kan stimulere autofagi og det oreksigeniske peptidet neuropeptid Y (NPY) i hypotalamiske og kortikale nevroner . NPY er en av de mest omfattende neuropeptidene i hjernen og utøver (Gjennom sine reseptorer, Kalt Y1 til 6) en viktig rolle i mange fysiologiske funksjoner som matinntak, energi homeostase, sirkadisk rytme, kognisjon, stressrespons, neurogenese og nevrobeskyttelse .

i mus hypothalamus neuronal cellelinje og i rotte differensierte hypothalamus nevrale celler, npy økt neuronal autophagic flux som vist ved analyse AV lc3-II omsetning, reduksjon av p62, og økningen i antall autofagosomer og autolysosomer . Denne effekten utøves ved aktivering Av y1-eller Y5-reseptorer. SIGNALVEIEN forbundet MED induksjon AV autofagi ved NPY involverte aktivering av forskjellige proteinkinaser, inkludert PI3K, ERK1 / 2-MAPK og PKA. Npy-indusert autofagisk fluxstimulering ble bekreftet hos mus hypothalamus ved in vivo overuttrykk AV NPY i bueformet kjerne . Videre stimulerer npy i kortikale nevroner hos rotter autofagi (dvs. økningen AV LC3-II og reduksjonen av p62-ekspresjon) sannsynligvis gjennom hemming av mTOR-aktivitet . I mus matet med høyt fett diett, reduserte slettingen AV AMPK-aktivitet i den bueformede kjernen i hypothalamus autofagi og npy-uttrykk og reduserte dermed matinntaket og kroppsvekten . I hypotalamiske cellelinjer ble autofagi indusert via aktivering av PROTEINKINASEN AMPK, modulerende mtor-signalering og økende npy-nivåer .Siden både autofagi-og NPY-nivået reduseres med alderen, ble strategier for å fremme autofagi og øke NPY, inkludert kaloribegrensningen, foreslått å gi beskyttende effekter som forsinker svekkelsene forbundet med lang levetid . Modulerende hypothalamus autofagi kan også ha implikasjoner for å forebygge fedme og metabolsk syndrom av aldring . ENDELIG utøvde NPY en nevrobeskyttende effekt i striatum og cerebellum av to musemodeller av spinocerebellar ataksi type 3, en sykdom preget av autofagiske defekter. Forfattere foreslo derfor at denne handlingen kan være relatert til en aktivering av proteinclearance mekanismer som autofagi, selv om ytterligere data er obligatoriske for å støtte denne hypotesen . Samlet sett fortjener potensialet FOR NPY å forsinke nevrodegenerasjon gjennom autofagistimulering som en strategi for å fjerne unormale, misfoldede proteiner som forårsaker nevrodegenerative sykdommer, å bli undersøkt i detalj.

3.5. Ghrelin og Leptin

Ghrelin er et peptid som hovedsakelig produseres i magen og utskilles i systemisk sirkulasjon. Det viser ulike biologiske handlinger som regulering av matinntak, gastrointestinal motilitet og energi homeostase . Adipokin leptin, «metthetshormonet», er et peptid laget av fettceller som bidrar til å regulere energibalansen . Ghrelin,» sulthormonet » og leptinhandlinger er imot. Begge hormonene fungerer som nevropeptider i hypothalamus som regulerer mating.Nylige bevis tyder På at ghrelin reduserte museleverfibrose og denne hendelsen korrelerer med reduksjonen AV LC3-II og en økning av p62-ekspresjon i fibrotisk levervev . Ghrelin fremmet også kardiomyocyttoverlevelse og vedlikehold av størrelse under hjertedysfunksjon ved å undertrykke overdreven autofagi, som demonstrert ved reduksjon AV LC3-II-nivåer og autofagiske vakuoler. Denne effekten paralleller oppreguleringen av mTOR-banen som sannsynligvis virker PÅ EN AMPK-undertrykt og p38-MAPK-aktivert måte . I motsetning stimulerte ghrelin insulinnivåer i skjelettmuskler av diabetiske mus, og gjenopprettet dermed den undertrykte mTOR-avhengige autofagien . Følgelig hemmet ghrelin i humane ovarieepitelkarsinomceller mTOR, økte LC3-II nivåer, og følgelig indusert apoptose . På samme måte synergiserer ghrelin og NPY under kaloribegrensning i kortikale nevroner hos rotter, og stimulerer autofagisk flux ved å hemme mTOR . Siden autofagiforstyrrelser forekommer ved aldring og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer, indikerer effekten AV NPY og ghrelin på autofagiaktivering et terapeutisk potensial for å forsinke aldringsprosessen. Som respons på kalorirestriksjon økte veksthormon (GH) og lever LC3-II for å opprettholde blodsukkernivået; ghrelin fremmer gh-sekresjon, noe som tyder på en mekanisme for peptidets antihypoglykemiske rolle i fastende, fettfattige mus .en avgjørende rolle av autofagi ble nylig rapportert i leptinindusert proliferasjon av lever – og brystkreftceller ved bruk av både in vitro-og xenograft-modeller . Spesielt forårsaket leptin aktivering av autofagi-og autofagosomdannelse via oppregulering av p53 / FoxO3-aksen, noe som favoriserte tumorvekst og sannsynligvis tumorinvasjon. I tillegg har levertilstanden til leptin-mangelfulle overvektige mus vært assosiert med en blokkering av autofagi, selv om data er kontroversielle og en måling av autofagisk fluks/autofagosomdannelse mangler . Av interesse, det faktum at leptin induserer autofagi og virker i patogenesen av fedme øker muligheten for en rolle som forbinder fedme og utvikling av kreft forårsaket av leptinproduksjon.

3.6. Somatostatin, Orexin A og Gastrin-Frigjørende Peptid

andre nevropeptider er foreslått å være involvert i kreftinitiering og progresjon gjennom modulering av autofagi. SOMATOSTATIN eller SOMATOTROPIN release inhibiting factor (SRIF) er et lite peptid som klassisk betraktes som den viktigste endogene inhibitoren AV GH fra hypothalamus . SRIF er tilstede i mange regioner i sentrale og perifere nervesystemer, men også i perifere ikke-neuronale vev, som mage-tarmkanalen, endokrine organer og celler i immunsystemet . Funksjonelt fungerer SRIF som nevrotransmitter / neuromodulator og utfører hemmende tiltak på utskillelsen av mange biologisk aktive stoffer . Somatostatinanaloger er den nåværende støttebehandlingen for akromegali og gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster . Det har nylig blitt foreslått at preoperativ behandling MED SRIF-agonister hos pasienter med akromegali økte autofagi og redusert celleproliferasjon i ex vivo-prøver av GH-sekreterende adenomer . SPESIELT bestemte srif-behandling en signifikant reduksjon av immunopositiviteten til beclin-1 og en økning Av atg-5-farging, som er en faktor som induserer lc3-II og autofagosomdannelse .Oreksiner (eller hypokretiner) er hypotalamiske nevropeptider som regulerer opphisselse, våkenhet og appetitt . Oreksin A har vist seg å indusere dannelse av autofagiske vakuoler, lipidering AV LC3-II og økning av beclin – 1-ekspresjon i humane kolonkreftceller . De oreksin a-induserte effektene oppstod ved oppregulering av ERK-banen. I tillegg er gut-neuropeptidet kalt gastrinfrigjørende peptid og dets reseptor uttrykt i neuroblastomceller og fremmet angiogenese, tumorigenese og metastatisk potensial. Bemerkelsesverdig, forbedret mtor-avhengig autofagi blokkerte angiogenese via nedbrytning av gastrin-frigjørende peptid .

3.7. Angiotensin II

den angiogene prosessen og vaskulær endotelstatus involverer angiotensin II (Ang-II), et perifert hormon som øker blodtrykket gjennom vasokonstriksjon. Ang-II virker også som et neuropeptid i sentralnervesystemet og er involvert i nevronal dysfunksjon .Ulike studier antydet at autofagi har en beskyttende effekt På vaskulær skade på Grunn Av Ang-II siden den er i stand til å fjerne skadede mitokondrier og andre cellulære organeller. For eksempel, i humane umbilical vaskulære endotelceller, ang-II indusert celle senescens og apoptose og økt antall autofagosomer, LC3-II, og beclin-1 uttrykk . Ang-II økte også autofagisk flux i vaskulære glatte muskelceller gjennom produksjon av mitokondrielle reaktive oksygenarter . I nyrene økte Ang-II autofagosomantallet podocyt og ekspresjonen av autofagiske gener som LC3-II og beclin-1, via generering av reaktive oksygenarter . Autofagi kan dermed også ha en rolle i å forhindre progresjon av proteinuri. I kultiverte ventrikulære kardiomyocytter hos nyfødte rotter er det rapportert At Ang-II-stimulert kardiomyocytthypertrofi oppregulerte ekspresjonen AV LC3-II, samt antall autofagiske vakuoler og hemming Av Ang-II-induserte effekter på autofagi er foreslått for å beskytte mot patologisk myokardial hypertrofi . I dette henseende bør Det bemerkes at en dobbel Rolle Av Ang-II har blitt rapportert ved hjertesvikt assosiert med autofagimodulasjon siden noen forfattere antydet at autofagiaktivering svekket ang-II-indusert hypertrofi og omvendt .

3.8. Intermedin, Urokortin 1 og Hjerne Natriuretisk Peptid

Intermedin (eller adrenomedullin 2) er ET pomc-avledet nevropeptid produsert av hypothalamus, hypofyse og flere perifere vevsceller med mange fysiologiske funksjoner . En rolle intermedin i demping av hjerteinfarkt impliserer økningen AV LC3-II i en rotte modell av iskemisk hjertesvikt selv om autophagic dynamikken forblir uklart . Tilsvarende intermedin økt lipidated LC3 og autofagosom tall i hypertrofiske hjerter av mus og dyrkede celler gjennom aktivering av både cAMP / PKA og ERK1/2-MAPK veier, som fører til reduksjon i kardiomyocytt størrelse og apoptose .Urokortin 1, et 40-aminosyrepeptid som tilhører den kortikotropinfrigjørende faktorfamilien, er et annet nevropeptid som frigjøres i mange områder av hjernen, men også i periferi inkludert hjertevev . Spesielt er urocortin 1 oppregulert i det usunne hjertet og har en kardioprotektiv rolle . Av varsel reduserte det autofagi og celledød i kardiomyocytter utsatt for iskemi/reperfusjonsskade ved å redusere beclin – 1-uttrykk . Denne effekten involverte aktivering AV PI3K / Akt signalvei og krever ikke ERK1 / 2-MAPK.

hjerne natriuretisk peptid (eller ventrikulær natriuretisk peptid) er et 32-aminosyre polypeptid som hovedsakelig utskilles av hjertets ventrikler som respons på overdreven strekking av kardiomyocytter, men er også tilstede i sentralnervesystemet hvor det representerer et viktig nevromodulatorisk system . En caserapportstudie hos en 75 år gammel mann uten åpenbar hjertesvikt viste økte plasmanivåer av hjerne natriuretisk peptid som kan være ansvarlig for tilstedeværelsen av iøynefallende autofagiske vakuoler i kardiomyocytter .

4. Konklusjon

den nåværende konsensus er at autofagis rolle med hensyn til celledød primært er beskyttende . Faktisk forekommer autofagi i de fleste celler ved basale nivåer, men økes ofte under ugunstige forhold for å gi stressmotstand og fremme celleoverlevelse, som en viktig cytoprotektiv mekanisme. På den annen side kan høye eller overdrevne nivåer av autofagi indusere «autofagi celledød», et begrep som brukes til å beskrive celledød som undertrykkes ved å nedregulere autofagi-maskinen . Som gjennomgått her, indikerer nyere observasjoner, selv om de er foreløpige, en rolle for endogene nevropeptider i reguleringen av autofagi som fortjener å bli nærmere undersøkt. Dette kan gi bedre kunnskap om molekylære mekanismer og funksjonell dynamikk i autofagisk prosess, samt patofysiologi.

det kliniske potensialet for nevropeptider er velkjent, og det er unødvendig å si at mangfoldet av peptidergiske reseptorer og egenskapene til peptidergisk overføring gir unike og viktige åpninger for utvikling av spesifikke nye stoffer . Studien av neuropeptider i autofagiens biologi har potensial til å lette utviklingen av autofagibaserte terapeutiske inngrep, rettet mot for eksempel nevrodegenerasjon, metabolske forstyrrelser, kreft og infeksjon av forskjellige patogener. For eksempel har urokortiner og andre endogene neuropeptider som vasoaktivt tarmpeptid, adrenomedullin, kortikotropinfrigjørende hormon, ghrelin og melanocyttstimulerende hormon vist seg å utvise antimikrobielle egenskaper mot Trypanosom brucei som fremmer en energisk metabolismefeil som utløser autofagisk-lignende celledød .

aktivering av autofagi kan være til terapeutisk nytte, selv om det også er omstendigheter der autofagisk induksjon tillater patogenese . På grunn av sin doble patofysiologiske rolle har autofagi vært gjenstand for intensiv studie, for å få bedre kunnskap om sin molekylære mekanisme og å oppdage nye terapeutiske mål. I denne forbindelse, for behandling av autofagirelevante humane sykdommer, er både farmakologiske aktivatorer og inhibitorer av autofagisk prosess av interesse som potensielle nye legemiddelkandidater . I denne sammenheng kan neuropeptidsystemet være en spennende utfordring.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av dette papiret.

Anerkjennelser

dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra «Ministero dell’ Iruzione, Universitetà e Ricerca » (MIUR, PRIN2015), Til Davide Cervia.