Vi Antimetabolitter

bruken av prodrug av antimetabolittene cytosin arabinosid (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) og metotreksat (MTX) levert i liposombærere har blitt utforsket i løpet av det siste tiåret av forskjellige etterforskere. Den generelle tilnærmingen var å kjemisk koble agentene til et fosfolipidmolekyl og å bruke komplekset som en liposomkomponent, eller å feste gjennom en esterbinding en fettsyrekjede som kan fungere som et kjemisk anker til liposommembranen. En gang inne i cellen eller i omløp, blir liposomene ødelagt, og uspesifikke esteraser kan spalte esterbindingen og det aktive stoffet frigjøres sakte. Denne tilnærmingen fungerer best for antimetabolitter siden de er s-fasespesifikke og derfor mer effektive når celler kontinuerlig blir utsatt for dem. Vi har brukt denne tilnærmingen for anthracyclines29 og platina forbindelser, som er ikke s-fase spesifikke midler. Til tross for de lovende resultatene har ingen av formuleringene beskrevet nedenfor blitt utviklet for klinisk evaluering.

Rubas et al.36 har rapportert liposomformuleringen Og antitumoraktiviteten Til N4 og 5 ‘ oleyl og palmitoyl derivatisert Ara-C. inkorporeringseffektiviteten var svært høy (85-97%) selv ved lave lipid: legemiddelforhold (4: 1). Liposomprodrugformuleringene var 5-10 ganger mer potente enn fri Ara-C mot l1210 leukemi. Ved optimale doser var prodrugene også mer effektive enn fri Ara C i denne svulstmodellen, men omtrent like effektive mot b16 melanom. Forfatterne spekulert i at inkorporering Av Ara-C prodrugs i liposomer gir beskyttelse mot rask nedbrytning og systemisk clearance som kan forklare forbedret potens og forbedret antitumoraktivitet. Det er imidlertid svært sannsynlig at de observerte fordelene bare kan være et resultat av langsom bindingsspaltning og langvarig eksponering av tumorcellene til antitumormiddelet.

Kinsky et al.37 rapportert formulering og in vitro antitumoraktivitet av metotreksat-γ-DMPE i celler som er følsomme og resistente mot MTX på grunn av transportunderskudd eller forsterkning av dihydrofolatreduktase. MTX-prodruget var like cytotoksisk for foreldreceller og celler resistente på grunn av en transportdefekt og var i stand til delvis å overvinne resistens i cellene resistente på grunn av enzymforsterkning. Ingen in vivo-studier med slike forbindelser ble rapportert.

Mer nylig, Borssum Waalkes et al.38 har rapportert formulering og in vitro cytotoksisitetsstudier med liposomale formuleringer av diacylerte derivater av 5-fluor-2 ‘ – deoksyuridin (FUdR). Lipofile produkter ble fremstilt ved å forestre de frie hydroksylgruppene i sukkerdelen med fettsyrer av forskjellig kjedelengde. FUdR-diplamitat og dioctanoat ble syntetisert og inkorporert i liposomer. FUdR-dipalmitat ble svært effektivt inkorporert i forskjellige typer liposomer, og ingen utveksling av prodruget med plasmakomponenter eller hydrolsyse ble observert når liposomene ble inkubert med plasma. Det motsatte ble observert Med FUdR dioctanoate. In vitro cytotoksisitet av prodrug liposomale formuleringer ble vurdert mot c26 kolon adenokarsinom celler som er svært følsomme for FUdR. FUdR dipalmitate var flere ganger mindre potent enn FUdR dioctanoate og FUdR. Forfatterne konkluderte med at forskjellene i antitumoraktivitet mellom de forskjellige prodrugene og formuleringene sannsynligvis skyldes forskjellene i hydrolysehastigheten av prodrugene til fudr ved esteraseaktivitet i serum eller tumorceller.

Endelig, Jorge et al.39 rapporterte liposomformuleringen, farmakokinetikken, in vivo toksisitet og in vivo antitumoraktivitet av et prodrug Av L-asparaginase, palmitoyl-L-asparaginase. Den liposomale formuleringen av prodruget ble sammenlignet med det frie prodruget. Prodruget inkorporert i liposomer viste en bemerkelsesverdig forlenget halveringstid i blodet, var ikke-immunogent og hadde lignende antitumoraktivitet in vivo.