Abstrakt
Det Internasjonale Byrået for Kreftforskning (Lyon, Frankrike) konkluderte nylig at 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin (tcdd) er et humant karsinogen. Det har vært få menneskelige studier og risikovurderinger med kvantitative eksponeringsdata. Forfatterne har tidligere utført eksponeringsresponsanalyser basert på estimert ekstern tcdd-eksponering for 3,538 amerikanske mannlige kjemiske arbeidere og funnet en positiv trend for all kreft med økende kumulativ eksponering. I denne studien ble 1988-data fra 170-arbeidere med både estimert ekstern eksponering og kjente serum TCDD-nivåer brukt til å utlede forholdet mellom de to. Denne avledede relasjonen ble brukt til å estimere serum TCDD-nivåer over tid for alle 3538 arbeidere, og nye dose-responsanalyser ble utført ved bruk av kumulativt serumnivå. En positiv trend (p = 0.003) ble funnet mellom estimert log kumulativ tcdd serum nivå og kreft dødelighet. For menn var risikoen for overskytende levetid (75 år) for å dø av kreft gitt ET tcdd-inntak på 1,0 pg / kg kroppsvekt per dag, to ganger bakgrunnsinntaket, estimert 0,05-0,9% over en livstidsrisiko for kreftdød på 12,4%. Data fra denne kohorten er i samsvar med en annen epidemiologisk risikovurdering Fra Tyskland og støtter nyere konklusjoner fra US Environmental Protection Agency.I 1997 fastslo International Agency For Research on Cancer at 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin (TCDD) er et humant karsinogen (1), og i 2001 fulgte DEN AMERIKANSKE regjeringens Nasjonale Toksikologiprogram (Internettadresse: www.niehs.nih.gov). TCDD er et multisittkarsinogen hos dyr; DET er ikke direkte gentoksisk og virker hos dyr og mennesker via en arylhydrokarbonreseptor som finnes i mange vev (1). Epidemiologiske bevis peker på et generalisert overskudd av alle kreftformer, uten uttalt overskudd på bestemte steder.I 1999 publiserte vi en eksponeringsresponsanalyse av 3538 mannlige arbeidere eksponert FOR TCDD-forurensede produkter (triklorfenol eller dets derivater) ved åtte amerikanske kjemiske anlegg (2). Eksponeringspoengene ble tildelt hver arbeidstaker for hver jobb på grunnlag av en jobbeksponeringsmatrise, som igjen var basert på 1) et estimert nivå av kontakt MED TCDD, 2) graden AV tcdd-kontaminering av produktet på hvert anlegg over tid, og 3) brøkdelen av en arbeidsdag hvor en arbeidstaker sannsynligvis var i kontakt MED tcdd-forurensede produkter (3). Mengden triklorfenol (eller derivat) produsert ved en plante ble ikke brukt, fordi det ikke er direkte relevant for eksponeringsnivået når disse tre faktorene er tatt i betraktning. Eksponeringspoengene var i hovedsak en relativ rangering av eksponering blant alle arbeidstakere, noe som tillot beregning av en kumulativ eksponeringspoeng og analyser av eksponeringsresponstrender. I disse analysene fant vi en signifikant positiv trend for alle kreftformer med økende eksponering.i denne studien brukte vi data for 170 arbeidere hvis serum TCDD-nivåer og eksponeringsresultater var tilgjengelige for å estimere forholdet mellom eksponeringsresultater og serum TCDD-nivå for alle 3538 arbeidere i vår kohort. Vi gjennomførte deretter en dose-responsanalyse av all kreftdødelighet etter nivå av kumulativ TCDD i serum. Til slutt brukte vi den estimerte sammenhengen mellom serumnivå og TCDD-inntak for å estimere risikoen for kreftdødelighet etter NIVÅ AV tcdd-inntak, i form av pikogram per kilo kroppsvekt per dag. Dette er eksponeringsmålingen som vanligvis brukes i folkehelseanbefalinger for eksponering FOR TCDD.
MATERIALER og METODER
for en av de åtte anleggene hvor vår kohort arbeidet, var serumnivåer AV tcdd (lipidjustert) tilgjengelig for 199 arbeidere fra 1988; med henblikk på tilbakeekstrapolering til nivåer på tidspunktet for siste eksponering begrenset vi disse arbeidstakere til 170 hvis 1988-nivåer var større enn 10 ppt ,som ble tatt som det øvre området av et bakgrunnsnivå (gyldig tilbakeekstrapolering, basert på å anta en konstant eliminering etter yrkeseksponering, er ikke mulig når nivåene har returnert til bakgrunnen). Bruk av 1) estimert halveringstid FOR TCDD (8.7 år (4)), 2) den kjente arbeidshistorikken til hver arbeidstaker, 3) en enkel farmakokinetisk modell for lagring og utskillelse AV TCDD, og 4) eksponeringsscorene for hver jobb som hver arbeidstaker holdt over tid, gjennomførte vi en regresjonsanalyse der estimert TCDD-nivå ved tidspunktet for siste eksponering ble modellert som en funksjon av eksponeringsscore for disse 170 arbeidstakere.Med Tanke på gruppen av 170 arbeidere med både eksponeringsresultater og 1988 serumnivåer (> 10 ppt), estimerte vi serumnivået ved tidspunktet for siste eksponering via følgende ligning:
her er y serumnivået, λ er førsteordens eliminasjonsratekonstant (basert på en halveringstid på 8,7 år (4)), og Δ er tiden (i år) mellom slutten av eksponeringen og 1988. For back-ekstrapolering ble et antatt bakgrunnsnivå på 6,1 (mediannivået på 79 ikke–eksponerte arbeidere fra hvem blod også ble trukket i 1988 (5); rekkevidde, 2,0-19,7) trukket og deretter tilsatt igjen etter at back-ekstrapoleringen var fullført.
der β er koeffisienten som skal estimeres (dvs.doseraten per eksponeringsenhet), indekserer jeg forskjellige jobber 1 til n, t0irefererer til tiden som ith-jobben begynte, og ti refererer til tiden som ith-jobben avsluttet. Hovedforutsetningene her er at 1) serumnivåene er en funksjon av nivået av ekstern eksponering, 2) at funksjonen med rimelighet kan representeres av førsteordens kinetikk, og 3) nivået av ekstern eksponering kan estimeres av eksponeringsscorene. Koeffisienten β ble estimert via lineær regresjon ved bruk av en no-intercept-modell. Vi valgte denne modellen under forutsetning av at en null kumulativ eksponeringsscore skulle være assosiert med ingen serumnivåer over bakgrunnen.
Vi brukte en enkel en-kammer, førsteordens farmakokinetisk modell for sin enkelhet og fordi den er mye brukt i litteraturen, selv om mer kompliserte farmakokinetiske modeller kan ha blitt brukt (7). Ved sensitivitetsanalyse analyserte vi også dataene ved å anta en halveringstid på 7,1 år, et tidligere estimat i litteraturen (8).
Når vi hadde estimert koeffisienten relatert serumnivå og eksponeringskoeffisient, brukte vi denne relasjonen til å estimere serum TCDD nivåer over tid på grunn av yrkeseksponering (minus bakgrunnsnivået) for alle 3,538 arbeidere i vår kohort. Vi brukte samme Flesch-Janys et al. farmakokinetisk modell (6). Deretter integrerte vi disse tidsspesifikke serumnivåene over tid for å utlede for hver arbeidstaker et kumulativt serumnivå, eller» område under kurven » på grunn av yrkeseksponering. Vi la deretter til et antatt bakgrunnsnivå på 5 ppt per år (bakgrunnsnivået vanligvis antatt i mange industrialiserte land, og vi brukte også 6,1 ppt i noen analyser; resultatene varierte lite med små endringer i antatt bakgrunnsnivå).
TCDD bygges opp og utskilles samtidig under eksponering, og serumnivåene reduseres da TCDD gradvis utskilles etter eksponering. Figur 1 illustrerer forholdet mellom serum TCDD nivåer over tid og kumulative serum nivå (området under kurven). Vist er serumnivåer (ppt TCDD) for en hypotetisk arbeidstaker utsatt for et inntak på bakgrunnsnivå på 1 pg/kg kroppsvekt per dag til 20 års alder og deretter yrkesmessig eksponert for 20 pg / kg kroppsvekt per dag til 30 års alder.
Eksponeringsresponsanalyser ble utført for all kreftdødelighet (det var 256 kreftdødsfall), og et bakgrunnsnivå på 5 ppt TCDD ble antatt. Analysene ble utført Ved Bruk Av Cox-regresjon (PHREG-prosedyren I SAS statistical software) der tidsvariabelen var alder (9). Modellen besto av en eksponeringsvariabel (tidsavhengig) og kategoriske variabler for fødselsdato (fire kategorier, fast). Detaljer finnes i den opprinnelige publikasjonen (2).
vi passer modeller med en rekke eksponeringsmålinger, inkludert kumulativt serumnivå og logg av kumulativt serumnivå, med forskjellige lags og gjennomsnittlig eksponering. Vi gjennomførte også analyser med kumulativ serumnivå og en kubisk splinemodell (10) (fem knop; 5, 25, 50, 75 og 95 prosent), som gir en relativt ubegrenset eksponeringsresponskurve. Vi har også montert flere modeller med kumulativ eksponering som antok enten ingen terskel eller en stykkevis lineær modell, eller en kombinasjon av begge. Terskelmodellen antok en flat linje (ingen økende risiko med økende dose) for lave doser; deretter, ved et estimert kuttpunkt (terskelen), begynte en ubegrenset lineær doserespons. Den stykkevis lineære modellen tillot en doserespons med to stykker, hver lineær. De beste cutpoints eller terskler for disse modellene ble valgt av en elimineringsprosess.Mens fokuset i vår analyse var PÅ TCDD, gjennomførte Vi også noen doseresponsanalyser med estimerte toksiske ekvivalenter (TEQs); TEQs muliggjør gruppering av alle dioksiner og furaner i henhold til deres toksiske ekvivalensfaktor (1). TCDD ble antatt å være den mest toksiske av alle dioksiner og furaner, med en toksisk ekvivalensfaktor på 1,0. TCDD representerer om lag 10 prosent Av Alle Teq på miljønivå (11), noe som betyr AT TCDD antas å være ansvarlig for om lag 10 prosent av toksisiteten til alle dioksiner og furaner. I våre data antok vi at yrkeseksponering var helt FOR TCDD, uten annen yrkeseksponering for dioksiner og furaner, basert på laboratoriedata som indikerer at andre dioksiner og furaner ikke var forskjellige mellom våre egne arbeidere og ikke-eksponerte kontroller (5). Vi antok at bakgrunnsserumnivåene var omtrent 50 Ppt Teq i våre eksponeringsresponsanalyser, 10 ganger bakgrunnsnivået for 5 ppt TCDD. Vi gjennomførte deretter en eksponeringsresponsanalyse ved Å bruke TEQs; dette tilsvarer å legge til et bakgrunnsnivå på 50 ppt i stedet for 5 ppt i vår opprinnelige analyse.
Eksponeringsresponsanalyser der kumulativt serumnivå ble brukt ga en regresjonskoeffisient, som tillot estimering av risiko per enhet av kumulativt serumnivå (av ENTEN tcdd eller TEQs). For å gi risikoestimater for TCDD (Eller TEQs) inntak per dag, brukte Vi standardforutsetninger vedtatt Fra Verdens Helseorganisasjon (11), det vil si at serumkonsentrasjoner (lipidjustert) reflekterer konsentrasjonen i alt kroppsfett; at kroppsfett representerer omtrent 30 prosent av kroppsvekten; og at, under steady-state forhold, hver enhet AV TCDD (Eller TEQs) inntak i form av pikogram per kilo kroppsvekt per dag resulterer i 10 enheter av pikogram per gram lipid (ekvivalent, ppt av lipid), eller 2 enheter av nanogram per kilo kroppsvekt.
Risiko For Overtid gjennom 75 år ble beregnet for menn og kvinner. Vår kohort besto kun av menn, og de fleste kreftdødelighetsdata for TCDD er kun basert på menn. Vi beregnet overskytende levetidsrisiko for kvinner ved å anta at menn og kvinner har de samme relative risikoene. Det er imidlertid noen dyr bevis på kjønnsspesifikke effekter FOR TCDD (1), så ekstrapolering av risiko fra menn til kvinner for alle kreftformer kan være tvilsom; epidemiologiske bevis for kvinner er for knappe til å gi en veiledning. Resultater fra to av de best passende modellene ble brukt. Bakgrunn eksponering ble antatt å skje fra fødselen. Vi justerte for konkurrerende årsaker (12). Overrisiko ble estimert for en dose på to bakgrunnsnivåer, som vi antok var et inntak på 0,5 pg / kg kroppsvekt per dag, som ved steady state fører til et nivå på omtrent 5 PPT TCDD i blodlipidene. For risikoestimering av TEQs antok vi et bakgrunnsinntak på 10 pg / kg per dag, noe som førte til ca. 50 ppt Teq i blodlipidene. Bakgrunn all-kreft og dødelighet av alle årsaker ble tatt fra AMERIKANSKE vitale statistikkdata for årene 1995-1997 (13).
RESULTATER
Tabell 1 gir noen beskrivende statistikk for kohorten. Selv om de fleste arbeidstakere ble utsatt FOR TCDD i bare noen få år (gjennomsnitt 2,7), ble 10 prosent utsatt for mer enn 8 år. Denne kohorten var sterkt eksponert, noe som fremgår av deres høye serumnivåer ved slutten av eksponeringen. Estimerte serumnivåer for hele kohorten var i tråd med serumnivåene for de 170 personene vi hadde faktiske serumdata for. Anlegget der disse 170 fagene jobbet (plante 1) var midt i fordelingen av eksponering av plante (2).
Beskrivende statistikk for kohorten av mannlige kjemiske arbeidere eksponert FOR TCDD,* Usa
| Statistikk . | Verdi . |
|---|---|
| Nei. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin; SD, standardavvik.
Estimerte serumnivåer var basert på 3444 arbeidstakere inkludert i risikosett i eksponeringsresponsanalyser; 94 arbeidstakere ble ikke inkludert i noen risiko satt i eksponeringsresponsanalysene fordi deres oppfølging endte i en alder før den alderen da det første krefttilfellet døde. Alle serumnivåer gitt i denne tabellen inkluderer et bakgrunnsnivå på 6,1 ppt AV TCDD.
gjennomsnittlig oppfølgingsår var 1989, 24 år etter avsluttet eksponering.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin; SD, standardavvik.
Estimerte serumnivåer var basert på 3444 arbeidstakere inkludert i risikosett i eksponeringsresponsanalyser; 94 arbeidstakere ble ikke inkludert i noen risiko satt i eksponeringsresponsanalysene fordi deres oppfølging endte i en alder før den alderen da det første krefttilfellet døde. Alle serumnivåer gitt i denne tabellen inkluderer et bakgrunnsnivå på 6,1 ppt AV TCDD.
gjennomsnittlig oppfølgingsår var 1989, 24 år etter avsluttet eksponering.
gjennomsnittlig år for siste eksponering var 1965.
Figur 2 viser observerte og forventede serumnivåer AV TCDD basert på lineær regresjon av målte serumnivåer på estimerte eksponeringsresultater. Spearmans korrelasjonskoeffisient mellom det observerte tilbakeekstrapolerte serumnivået ved tidspunktet for siste eksponering og det forventede serumnivået var 0,65 for disse 170 arbeiderne (p = 0,0001). Anvendelse av regresjonskoeffisienten relatert serumnivå til eksponeringsscore til hele kohorten førte til estimerte serumnivåer for hver arbeider over tid. For hele kohorten var Spearmans korrelasjonskoeffisient mellom kumulativ eksponeringskoeffisient ved slutten av eksponeringen og estimert serumnivå ved slutten av eksponeringen 0,90.
i eksponeringsresponsanalyser hvor kumulativt serumnivå ble brukt som en prediktor for all kreftdødelighet i Cox regresjonsanalyser, brukte den best tilpassede modellen loggen for kumulativt serumnivå (området under kurven) etter 15 år. Koeffisienten for denne modellen var 0,097 (standardfeil, 0,032; p = 0,003; modell chi-kvadratstatistikk = 11,3, 4 df). Modellen med et 15-års lag for loggen av kumulativ eksponering passer bedre enn den analoge modellen uten lag (modell chi-kvadratstatistikk = 7,5, 4 df). Vi analyserte også dataene ved å anta en halveringstid på 7,1 år (et tidligere estimat i litteraturen (8)). Den resulterende eksponerings-responskoeffisienten for log-kumulativt serum TCDD-nivå (forsinket 15 år) endret seg ikke mye (det var 4 prosent lavere).
den kubiske spline-modellen, som ikke pålegger en bestemt form på doseresponsen, ga ikke en bedre passform enn modellen der loggen av kumulativ serum lagde 15 år (forskjell i -2 log-sannsynligheter, chi-kvadratstatistikk = 0,9, 3 df; p = 0.83) ble brukt, noe som indikerer at modellen med loggen av kumulativ serum var en rimelig god en. Vi har også gjennomført kategoriske analyser av septile av kumulative serum nivå. Ratene fra denne analysen er vist i tabell 2. Figur 3 viser doseresponsen for modellen som brukte loggen for kumulativt serumnivå (forsinket 15 år), sammen med den kategoriske dataanalysen.
Rater vs. kumulative serumnivåer av 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin for mannlige kjemiske arbeidere, Usa.
Rater vs. kumulative serumnivåer av 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin for mannlige kjemiske arbeidere, Usa.
Ratio, etter septile av kumulativt serumnivå (forsinket 15 år), * fra de kategoriske analysene av mannlige kjemiske arbeidere eksponert FOR TCDD,† Usa
| Kumulativt serumnivå (ppt-år) . | Rate ratio . | 95% konfidensintervall . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiler ble valgt på grunnlag av de yrkesmessige kumulative serumnivåene (forsinket 15 år) for alle decedenter for hvem verdiene var større enn 0 (noen decedenter hadde 0 verdier fordi de var forsinket). Lagged-out fag ble inkludert i den laveste kategorien. Alle forsøkspersonene hadde et bakgrunnsnivå på 6,1 ppt per år i tillegg til yrkeseksponeringen, opptil 15 år før slutten av oppfølgingen (15 års forsinkelse). Antall kreftdødsfall ved septile var 64 (inkluderer forsinket ut), 29, 22, 30, 31, 32, og 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin.
Ratio, etter septile av kumulativt serumnivå (forsinket 15 år), * fra de kategoriske analysene av mannlige kjemiske arbeidere eksponert FOR TCDD,† Usa
| Kumulativt serumnivå (ppt-år) . | Rate ratio . | 95% konfidensintervall . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septiler ble valgt på grunnlag av de yrkesmessige kumulative serumnivåene (forsinket 15 år) for alle decedenter for hvem verdiene var større enn 0 (noen decedenter hadde 0 verdier fordi de var forsinket). Lagged-out fag ble inkludert i den laveste kategorien. Alle forsøkspersonene hadde et bakgrunnsnivå på 6,1 ppt per år i tillegg til yrkeseksponeringen, opptil 15 år før slutten av oppfølgingen (15 års forsinkelse). Antall kreftdødsfall ved septile var 64 (inkluderer forsinket ut), 29, 22, 30, 31, 32, og 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin.
mens loggen for kumulativt serum (forsinket 15 år) ga en rimelig tilpasning til dataene, passet denne eksponeringsmålingen ikke helt så godt som loggen for kumulativ eksponeringsscore (forsinket 15 år), som vi brukte i tidligere analyser (2). Forbedringen i log sannsynlighet mellom modellen som brukte log kumulativ serum og modellen der log kumulativ eksponering score ble brukt var 3.99. A priori den nåværende tilnærmingen basert på serumnivå, en antagelig relevant biologisk dose, forventes å gi bedre resultater i å forutsi kreft enn vår tidligere tilnærming basert på eksterne eksponeringsresultater. Det er mulig at unøyaktigheter introdusert i estimering av ekstern eksponering score førte til en dårligere passform. Men begge beregningene ga en god passform til dataene, og bruk av intern dose har den fordelen at det tillater risiko å bli vurdert i form av enheter som kan brukes til regulering av tillatt eksponering.
Eksponerings-responsanalyser ble også utført for estimerte Teq; vi brukte loggen av kumulative TEQs med et 15-årig lag og antok et bakgrunnsstandsnivå på 50 ppt. Disse analysene ga igjen en betydelig positiv trend. Passformen var ikke fullt så god som modellen DER TCDD ble brukt (eksponeringsresponskoeffisient = 0,134; standardfeil, 0,051; p = 0,008; modell chi-kvadratstatistikk = 9,2, 4 df).en stykkevis lineær modell med et enkelt kuttpunkt på 40.000 tcdd ppt-år passer nesten like godt som modellen der loggen av kumulativt serumnivå ble brukt (modell chi-kvadratstatistikk = henholdsvis 12,5, 5 df og 11,3, 4 df). Den stykkevis lineære modellen viste en økende stigning opp til 40 000 serum TCDD ppt-år, hvoretter det var en tilnærmet flat lineær doserespons (som reflekterer tailing av doseresponsen ved de høyeste dosene (tabell 2)). Omtrent 10 prosent av kohorten hadde kumulative serum TCDD nivåer på mer enn 40 000 ppt-år. Å legge til en komponent for en terskelmodell forbedret ikke passformen til no-lag stykkevis lineær modell (modell sannsynlighet = 12,4, 6 df).
vi undersøkte om den observerte positive doseresponsen var konsistent mellom de åtte plantene som ble undersøkt. En interaksjonsmodell med separate interaksjonsbetingelser for syv planter økte modellsannsynligheten over modellen som brukte log kumulativ serum i en grad som nærmet seg konvensjonell statistisk signifikans (chi-kvadratstatistikk = 13,6, 7 df; p = 0,06), noe som indikerer noe, men ikke ekstremt, heterogenitet mellom planter. Koeffisientene (standardfeil) for logg kumulativt serum over de åtte plantene var 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), og 0,21 (0,07).
når det Gjelder doseresponskurvens tendens til å hale av ved svært høye doser, som vi observerte i både kategoriske og kontinuerlige analyser, har vi tidligere argumentert (2) at eksponeringer kan ha vært dårlig estimert for de arbeidstakere som er utsatt for de aller høyeste nivåene AV TCDD. En rekke av disse arbeiderne hadde svært korte, høye eksponeringer under opprydding av et utslipp. Denne mismeasurement kan være en årsak til tailing av dose-responskurven ved svært høye doser. Andre muligheter inkluderer en metningseffekt, hvor svært høye eksponeringer ikke har noen økt effekt på utfallet, eller en uttømming av en hypotetisk mottakelig populasjon ettersom relativ risiko øker, spesielt for en sykdom (alle kreftformer) med høy bakgrunnsrate. Slik avsporing av kurven ved svært høye eksponeringer er sett i andre eksponeringsresponskurver for yrkeskarsinogener, inkludert kadmium (14), radon (15), diesel (16) og arsen (17). (Lubin et al. (18) har hevdet at målefeil kan utgjøre dette fenomenet i arsendata.)
Livstidsrisiko ble estimert ved å anta et konstant inntak på 1 pg/kg PER Dag MED TCDD, over en bakgrunn på 0,5 pg/kg per dag (eller 10 pg/kg Per Dag Med Teq, over en bakgrunn på 5 pg/kg Per Dag Med Teq). Dette inntaket vil føre, under steady-state forhold, til et blod lipid nivå av 10 ppt TCDD (eller 100 ppt TEQs). Japan og Canada anbefaler tolerable daglige inntaksnivåer på 10 pg/kg Per Dag Med TEQs, omtrent tilsvarende et inntak på 1 pg/kg PER DAG MED TCDD (1). Verdens Helseorganisasjon senket sitt anbefalte daglige inntak av dioksiner / furaner til 1-4 TEQs i 1998 (19), tilsvarende 0,1–0,4 pg/kg PER DAG AV TCDD.
Resultater for estimater av livstidsoverskudsrisiko er vist i tabell 3. Når vi brukte modellen basert på loggen for kumulativ serumnivå forsinket 15 år, var livstidsoverskuddsrisiko (fra 75 år) for alle kreftformer 9 per 1000 for menn og 8 per 1000 for kvinner FOR EN tcdd-eksponering på 1,0 pg / kg per dag, over en bakgrunnsrisiko for kreftdød på 11-12 prosent ved et antatt bakgrunnsinntak på 0,5 pg / kg per dag. Den stykkevis lineære modellen ga en lavere levetidsrisiko: 0,5 per 1000 for menn og kvinner. Disse resultatene illustrerer sensitiviteten av overrisikoestimater i lavdoseområdet til den valgte modellen.
estimater av levetid (gjennom alder 75 år) over risiko for å dø av kreft på grunn av eksponering FOR TCDD* eller Til TEQs* ved to bakgrunnsnivåer, Usa
| Eksponeringsnivå (pg/kg kroppsvekt/dag) sex . | Modell† | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
Basert På En cox regresjon eksponeringsrespons modell der eksponeringen er enten 1) logg av det kumulative serumnivået (i ppt-år MED TCDD eller TEQs) med et 15-års forsinkelse eller 2) kumulativt serumnivå uten forsinkelse og modellen er stykkevis regresjon, der to separate lineære bakker estimeres. Overskuddsrisiko er definert som risiko over bakgrunnsrisiko. Bakgrunnseksponering antas å være enten 0,5 pg / kg PER DAG MED TCDD, noe som fører til et konstant serumnivå på 5 ppt TCDD, eller 5,0 pg/kg Per Dag Med Teq, noe som fører til et konstant serumnivå på 50 ppt Teq. Teq er toksiske ekvivalenser som representerer den kombinerte toksisiteten til alle dioksiner og furaner basert på toksiske ekvivalensfaktorer; TCDD er den mest giftige dioksin / furan og har en toksisk ekvivalensfaktor på 1,0. TCDD antas å representere 10% Av Alle TEQs.
Bakgrunnsrisiko for kreftdød etter alder 75 år.
estimater av levetid (gjennom alder 75 år) over risiko for å dø av kreft på grunn av eksponering FOR TCDD* eller Til TEQs* ved to bakgrunnsnivåer, Usa
| Eksponeringsnivå (pg/kg kroppsvekt/dag) sex . | Modell† | Livstidsoverskuddsrisiko over bakgrunnen . | 95% konfidensintervall . | Bakgrunn risiko‡ | modell chi-kvadrat statistikk . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
Basert På En cox regresjon eksponeringsrespons modell der eksponeringen er enten 1) logg av det kumulative serumnivået (i ppt-år MED TCDD eller TEQs) med et 15-års forsinkelse eller 2) kumulativt serumnivå uten forsinkelse og modellen er stykkevis regresjon, der to separate lineære bakker estimeres. Overskuddsrisiko er definert som risiko over bakgrunnsrisiko. Bakgrunnseksponering antas å være enten 0,5 pg / kg PER DAG MED TCDD, noe som fører til et konstant serumnivå på 5 ppt TCDD, eller 5,0 pg/kg Per Dag Med Teq, noe som fører til et konstant serumnivå på 50 ppt Teq. Teq er toksiske ekvivalenser som representerer den kombinerte toksisiteten til alle dioksiner og furaner basert på toksiske ekvivalensfaktorer; TCDD er den mest giftige dioksin / furan og har en toksisk ekvivalensfaktor på 1,0. TCDD antas å representere 10% Av Alle TEQs.
Bakgrunnsrisiko for kreftdød etter alder 75 år.
Tabell 3 viser også levetidsoverskudsrisikoen for en eksponering På 10 pg/kg Per Dag Med Teq, som representerer en dobling over bakgrunnsnivåer.
DISKUSJON
Vi fant en økende kreftrisiko med økende nivå av kumulativ TCDD i serum, parallelt med våre tidligere funn (2) av en positiv dose-respons-relasjon mellom kreft og kumulativ (ekstern) eksponeringsscore. Dette funnet er ikke overraskende gitt korrelasjonen mellom estimert serumnivå og ekstern eksponeringsscore. Betydningen av resultatet er at det muliggjør risikovurdering av miljøeksponeringer i enheter som er nyttige for offentlige helsemyndigheter: tcdd inntak per dag.Som vi hevdet i vårt tidligere papir (2), er den positive doseresponsen sannsynligvis ikke på grunn av andre hypotetiske yrkeseksponeringer eller livsstilsfaktorer. Andre yrkeseksponeringer var ikke konsistente mellom de åtte plantene vi studerte, og forventes ikke å være korrelert med kumulativ eksponering FOR TCDD på tvers av alle planter. I tillegg til dioksin er bare ett kjent yrkeskarsinogen identifisert i denne kohorten, tilstede ved en enkelt plante og påvirker en enkelt, relativt sjelden kreft (blære). Utelukkelse av blærekreft fra alle kreftformer endret ikke den positive doseresponsen for de gjenværende kreftene. Viktige forskjeller i røyking eller sosioøkonomisk status forventes ikke mellom arbeidstakere med ulike kumulative tcdd-eksponeringsnivåer. Ikke-røykrelaterte kreftformer viste samme doserespons som røykrelatert kreft.så vidt vi vet har det bare vært en tidligere risikovurdering basert på en epidemiologisk studie, som Ble utført Av Becher et al. i en kohort av tyske kjemiske arbeidere (20). Disse forfatterne brukte en metode for å estimere kumulative serumnivåer som var lik vår. Når ET TCDD-inntak på 1,0 pg/kg per dag og en 10-års ventetid ble antatt, resulterte deres tre best tilpassede modeller i en rekke overskytende levetidsrisiko for menn (gjennom 70 år) på 0,0013-0,0056. Vårt estimat ved bruk av våre to best passende modeller gjennom alder 70 år (ikke alder 75 år, som i tabell 3) er 0,007–0,0004 for menn for ET tcdd-inntak på 1,0 pg / kg per dag, i samme område som Becher et al.
våre estimater av livstidsrisiko er modellavhengige, som ofte forekommer ved vurdering av risiko ved lave nivåer hvor formen på dose-responskurven kan ha stor innflytelse. Vårt estimat av livstidsrisiko etter alder 75 år ved hjelp av en stykkevis lineær modell i stedet for loggen for kumulativ dose er en størrelsesorden lavere (0,0005 vs 0,009). Selv om begge modellene passer dataene rimelig godt, kan den stykkevis lineære modellen være å foretrekke fremfor den kumulative log-dosemodellen fordi sistnevnte er begrenset til å ha sin høyeste helling ved lave doser. Denne høye skråningen forutsier store økninger i kreftfrekvenser for små doseøkninger i lavdoseområdet, noe som kan være urealistisk. Resultater basert på begge modellene støtter en livstidsoverskudsrisiko i størrelsesorden 10-3-10-2 for en miljøeksponering FOR TCDD (Eller TEQs) ved to bakgrunnsnivåer. Dette estimatet gir støtte til En Nylig Environmental Protection Agency utkast risikovurdering for dioksin, som har lignende estimater av levetid overrisiko ved høye nivåer av miljøeksponering (Internett-adresse: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
det er en rekke begrensninger for vår tilnærming, som introduserte unøyaktighet. For eksempel brukte vi et konstant estimat av halveringstid FOR TCDD; i praksis vil halveringstiden sannsynligvis variere etter kroppsvekt, hvorav vi hadde begrensede data. Enda viktigere var vi begrenset til et utvalg på 170 personer på ett kjemisk anlegg for å estimere forholdet mellom eksponeringsscore og serumnivå, og disse arbeidstakere kan ikke ha vært representative for alle de i studien. Arbeidshistorie på dette anlegget var ikke så detaljert som på noen andre planter, noe som hindret den opprinnelige utviklingen av eksterne eksponeringspoeng på dette anlegget. Denne begrensningen introduserte i sin tur unøyaktighet ved estimering av forholdet mellom serumnivåer og eksponeringspoeng på denne planten, som deretter påvirket nøyaktigheten av å estimere serumnivåer fra eksponeringspoeng på alle de andre plantene. Likevel viste de kumulative serumnivåene seg å være en rimelig god prediktor for kreft og ga en rimelig tilpasning til dataene. Videre gjorde bruk av kumulative serumnivåer oss i stand til å estimere risikoen i inntaksenheter (pikogram per kilo per dag) som, i motsetning til eksterne eksponeringsresultater, er nyttige for offentlige helse-og reguleringsorganer.arbeiderne vi studerte var sterkt utsatt FOR TCDD og hadde eksponeringsnivåer i gjennomsnitt på tre størrelsesordener høyere enn bakgrunnen (1,589 ppt ved siste eksponering mot en bakgrunn på 5-10 ppt). Gjennomsnittet var imidlertid dominert av de arbeidstakere i topp 10 prosent av eksponeringsfordelingen. Estimert median nivå ved siste eksponering var betydelig lavere, 98 ppt. Et godt antall forsøkspersoner hadde relativt lave estimerte eksponeringsnivåer. I vår kohort var 5., 10. og 25. persentiler av estimerte serumnivåer ved tidspunktet for siste eksponering henholdsvis 18, 21 og 37 ppt. Gitt at et betydelig antall forsøkspersoner bare hadde eksponeringsnivåer flere ganger de med bakgrunn, kan ekstrapolering av våre eksponeringsresponsdata for å estimere risiko på bakgrunnsnivåer ikke anses som urimelig. Formen på den totale dose-responskurven ble imidlertid fortsatt drevet av de arbeidstakere med høyest eksponering som hadde høyere kreftfrekvenser. Dette dilemmaet er typisk i mange risikovurderinger.
dyredata, hovedsakelig fra rotter, gir ikke konsistente bevis for om den karsinogene responsen på TCDD har en terskel ved lave dosenivåer (19). I våre egne data passet ikke modeller med terskler (forutsatt ingen økning i risiko ved lave doser) så vel som modeller uten dem.Merk at i våre data er den relative risikoen (rate ratio) av kreft på grunn av en dobling av bakgrunn eksponering, over en 75-års levetid, svært liten, alt fra 1,005 til 1,07. Imidlertid er denne lille relative risikoen tilstrekkelig til å resultere i overskytende levetidsrisiko i størrelsesorden 10-2 eller 10-3 for å dø av kreft, fordi bakgrunnsrisikoen for kreftdødelighet etter alder 75 år er høy (12 prosent).våre eksponeringsresponsresultater, sammen med lignende resultater fra en tysk kohort (20), gir støtte til Det nylige Miljøvernbyråets risikovurdering for dioksin. Bruk av humane data for risikovurdering, når kvantitative estimater av eksponering er tilgjengelige, gir fordeler over dyredata ved estimering av risiko for mennesker ved å unngå usikkerhetene som er involvert i ekstrapolering fra gnagere til mennesker (21). I vårt tilfelle var vi heldige å ha rimelig gode data for å estimere menneskelig eksponering, bedre enn de som er tilgjengelige i mange epidemiologiske studier; vi var i stand til å dra nytte av den lange halveringstiden TIL TCDD hos mennesker og tilgjengeligheten av serum TCDD nivåer i en prøve av vår kohort.
Opptrykk forespørsler Til Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, Nasjonalt Institutt For Arbeidssikkerhet Og Helse, Sentre For Sykdomskontroll Og Forebygging, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-post: [email protected]).
forfatterne anerkjenner Drs. Sue Nowlin og Amy Feng, som ga verdifull programmeringshjelp. Verdifulle kommentarer til utkastet til manuskriptet ble mottatt Fra Dr. Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas og Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli L, Marlow D, Fingerhut M, et al. Retrospect job exposure matrix for estimering av eksponering for 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin.
;
:
-39.
Michalek M, Pirkle J, Caudill S, Et al. Farmakokinetikk AV TCDD hos veteraner Fra Operation Ranch Hand: 10 ars oppfolging.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut M, Et al. Serumnivåer av 2,3,7,8-substituerte Pcdder blant arbeidstakere utsatt for 2,3,7,8-tcdd-forurensede kjemikalier.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, Et al. Estimering av kumulert eksponering for polyklorerte dibenzo-p-dioksiner / furaner og smr-analyser av kreftdødelighet etter dose i en yrkeseksponert kohort.
;
:
-62.
Tomaseth K, Salvan A. Estimat av yrkeseksponering til 2,3,7,8-TCDD ved hjelp av minimal fysiologisk toksikokinetisk modell.
;
:
-55.
Pirkle J, Wolfe W, Patterson D, Et al. Estimater av halveringstiden til 2,3,7,8-TCDD I Vietnam veteraner Fra Operation Ranch Hand.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. SAS brukerhåndbok: statistikk, versjon 6.07 ed. Cary, NC: SAS Institutt, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. Regresjonsmodeller i kliniske studier: bestemmelse av forhold mellom prediktorer og respons.
;
:
-202.
Verdens Helseorganisasjon. Vurdering av helserisikoen for dioksiner: reevaluering Av Tolerabelt Daglig Inntak (TDI). WHO Konsultasjon Mai 25-29, 1998. Geneve, Sveits: WHO Europeisk Senter For Miljøhelse og Internasjonalt Program For Kjemisk Sikkerhet, 1988.
Gail M. Måling av fordelene ved redusert eksponering for miljøkarsinogener.
;
:
-47.
Us Department OF Health And Human Services (HHS). Helse 1999. Washington, DC, usa: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. Dieseleksos og lungekreft i lastebilindustrien: eksponerings-responsanalyser og risikovurdering. 1998
;
:
-8.
Hertz-Picciotto I, Smith A. Observasjoner på dose-responskurven for arseneksponering og lungekreft.
;
:
-26.
Lubin JH, Pottern LM, Stein BJ, Et al. Åndedrettskreft i en kohorte av kobbersmelterarbeidere: resultater fra mer enn 50 års oppfølging.
;
:
-65.
Sewall C, Lucier G. Reseptormedierte hendelser og verdsettelsen AV epa-dioksinrisikoen. 1995
;
:
-22.
Becher H, Steindorf K, Flesch-Janys D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.