De siste årene har sett en økning i interessen for submassiv lungeemboli (PE), drevet av publisering av en stor randomisert studie, flere meta-analyser og prospektive studier av kateterstyrt trombolyse (CDT).1-7 DET er ingen ANNEN PE-kategori som bærer den kliniske equipoise enn den submassive PE. Nesten alle aspekter AV submassiv PE gir seg til kontrovers, inkludert dens definisjon, tyngdekraft, behandling og bidrag til langsiktig sykelighet. Derfor er det ikke overraskende at samfunnsmessige retningslinjer ikke gir sterke anbefalinger utenfor antikoagulasjon for behandling av submassiv PE.8,9
denne artikkelen presenterer de viktigste spørsmålene rundt submassive PE og diskuterer hvordan den neste submassive PE-studien kan se ut.
Hva er den beste definisjonen AV en submassiv PE, og er alle submassive PEs det samme?
Submassiv PE er definert I American Heart Association retningslinjer som høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon uten hypotensjon. RV dysfunksjon kan identifiseres med dynamisk (ekkokardiografi) eller statisk (computertomografi ) bildebehandling, biomarkører AV RV belastning og/eller iskemi (hjerne natriuretisk peptid eller troponin), og/eller visse endringer sett på elektrokardiografi.8 innenfor denne definisjonen er det imidlertid en rekke kliniske presentasjoner. Selv om noen pasienter ser ubehagelig, akutt dyspneisk, og på randen av hemodynamisk ustabilitet, ser andre ut til å være komfortable, opprettholde normal oksygenmetning på romluft, og har ikke forhøyet respiratorisk frekvens. Imidlertid er data som er generert så langt ikke granulære nok til å bestemme hvilke pasienter med submassiv LE som har høyere risiko for kortsiktige, dårlige utfall.the European Society Of Cardiology (ESC) retningslinjer dele submassive (intermediate) PE i høy risiko og lav risiko, og de foreslår behandling opptrapping for pasienter i høy risiko kategorien og konservativ behandling for pasienter i lav risiko kategorien.10 Høy risiko er definert som en forenklet Lungeemboli Alvorlighetsgrad Indeks (PESI) score ≥ 1, bevis PÅ RV dysfunksjon sett PÅ CT eller ekkokardiografi, og en forhøyet RV biomarkør (dvs. troponin, BNP). Lav risiko er definert som en forenklet PESI-score ≥ 1 og enten (1) ingen tegn PÅ RV dysfunksjon eller (2) RV dysfunksjon ved avbildning uten en forhøyet biomarkør eller (3) en forhøyet biomarkør uten RV dysfunksjon. Begrunnelsen for denne ordningen er resultatene fra DEN nylig fullførte PEITHO-studien, 5 den største randomiserte studien av systemisk trombolyse versus antikoagulasjon alene for behandling av submassiv LE, som bare inkluderte høyrisikopasienter med intermediær (submassiv) LE. Det var 5,6% dødelighet eller klinisk forverring hos pasienter behandlet med antikoagulasjon alene, en tilstrekkelig høy insidens til AT esc-forfatterne kunne definere intermediær høyrisiko PE etter PEITHOS inklusjonskriterier.
hvor vanlig er submassiv PE, og hva er dødeligheten?
Omtrent 300 000 til 600 000 PEs diagnostiseres i Usa per år. Det er vanskelig å estimere den totale dødeligheten nøyaktig, fordi mange pasienter har comorbide forhold eller dør før de presenteres på sykehuset. Imidlertid varierer mellom 60.000 og 150.000 dødsfall per år.Noen studier bemerker AT RV dysfunksjon eller stamme er tilstede hos opptil 50% av pasientene med akutt LE, 11, men det sannsynlige området er mellom 25% og 35%. Selv dette tallet indikerer at et betydelig antall pasienter har RV dysfunksjon ved presentasjon. Registerdata fra slutten av 1990-tallet innebærer en høy dødelighet fra submassiv PE, fra 10% til 15%.12,13 hver MARKØR FOR RV dysfunksjon er assosiert med en forhøyet 30-dagers mortalitetsrisiko, alt fra to til åtte ganger avhengig av studien og markøren undersøkt.14-16
i kontrast er den kombinerte dødeligheten i antikoagulasjonsarmene til de to største randomiserte studiene med submassiv PE 3% (19 dødsfall hos 637 pasienter).5,17 det antas at pasienter i disse studiene ble overvåket nærmere for tegn på klinisk forverring enn de i registeret og ble dermed raskere gjenopplivet.
er klinisk forverring et viktig endepunkt?
Klinisk forverring, definert i HOVEDSAK AV PEITHO-studien som overgang fra submassiv TIL massiv PE, har blitt brukt som en del av et sammensatt primært endepunkt sammen med dødelighet i flere randomiserte studier av systemiske lytika. Selv om dødeligheten ikke var signifikant forskjellig mellom pasientene som ble behandlet med systemisk trombolyse og de som ble behandlet med antikoagulasjon alene, ble det sammensatte endepunktet død og klinisk forverring møtt signifikant oftere i de antikoagulerende armene. Implikasjonen er at tidlig trombolyse reduserer forekomsten av klinisk forverring senere i sykehusforløpet. Systemiske meta-analyser har bekreftet at systemisk trombolyse reduserer graden av klinisk forverring.6
Noen klinikere hevder at en liten, men signifikant økning i klinisk forverring (henholdsvis 5% vs 1,6% for antikoagulasjon og trombolyse)5 ikke er en overbevisende nok grunn til å behandle med systemiske trombolytika gitt den største blødningsrisikoen (6% ekstrakraniell og 2% intrakraniell I PEITHO). Disse utøvere hevder at fordelene oppveier risikoen bare hvis pasienten forverres. Andre hevder at risikoen for blødning hos pasienter uten risikofaktorer er lav, og at klinisk forverring er volatil og usikker å håndtere og derfor verdt å unngå.
Hva er det beste alternativet når behandling eskalering utover antikoagulasjon blir vurdert?
De fleste data er samlet for systemisk trombolyse, som har blitt studert i over 3 tiår. Det siste året har det blitt publisert tre meta-analyser samt PEITHO-studien, som var DEN største randomiserte studien som evaluerte systemiske lytika som ble utført hittil. SELV OM PEITHO ikke fant noen fordel ved bruk av systemisk administrert tenecteplase for submassiv LE, fant En meta-analyse av Chatterjee et al en liten, men statistisk signifikant reduksjon i dødelighet hos pasienter med submassiv LE som ble behandlet med systemisk trombolyse (hvilket som helst legemiddel).1 det er også klart at større og intrakraniell blødning øker signifikant hos pasienter som får systemisk trombolyse. Det ser ut til at denne risikoen er spesielt høy for eldre pasienter.Kirurgisk embolektomi pleide å være reservert for pasienter med massiv LE som mislyktes systemisk trombolyse og utviklet seg til eller i kardiogent sjokk. Dødeligheten var derfor ekstremt høy, og prosedyren falt i unåde. Men i det siste tiåret har det blitt gjenopplivet i spesialsentre på grunn av forbedret pasientvalg. Den største serien av 46 pasienter, som inkluderte et betydelig antall pasienter med submassiv PE, viste en høy overlevelse (94%) etter 30 dager.18
CDT leverer trombolytisk legemiddel direkte inn i blodproppen, og oppnår dermed effektiv trombolyse med en samlet lavere dose. Tre prospektive studier analyserte kortsiktig sikkerhet og effekt AV CDT i innstillingen av submassive PE og bekreftet AT CDT effektivt lyses trombi og raskt gjenoppretter RV funksjon.2,3,7 ULTIMA-studien randomiserte 59 pasienter til enten ultralydassistert CDT med heparin eller heparin alene. CDT mer effektivt normalisert RV / venstre ventrikkel (LV) ratio ved 24 timer postrandomisering enn heparin alene. Ingen større blødninger ble observert i noen av armene.2 SEATTLE II inkluderte 150 pasienter med enten submassiv ELLER massiv PE i en enkeltarm, ultralydassistert cdt-studie. Ved 48 timer var det en signifikant reduksjon i RV / LV-forholdet og pulmonalt arterielt trykk. Moderat blødning ble registrert hos 16 pasienter, og alvorlig blødning ble registrert hos en pasient; alle disse blødningene krevde blodtransfusjon.7 DET PERFEKTE prospektive globale registeret registrerte > 100 pasienter med massiv OG submassiv LE og viste en > 80% «klinisk suksess» – rate uten store blødninger og en signifikant reduksjon i pulmonalt arterielt trykk.3 ingen pasienter hadde intrakraniell blødning i noen av disse studiene. Fraværende fra alle tre studiene var strenge analyser av langsiktige kliniske utfall. Samlet sett viste de kortsiktig effekt i stedet for langsiktig effektivitet AV CDT.
det er derfor vanskelig å identifisere den beste behandlingen utover antikoagulasjon for submassiv PE. Det er klart at de fleste data er generert for systemisk trombolyse, og metaanalyser viser en liten dødelighetsfordel. Det er uten tvil den mest praktiske og raske metoden—og for pasienten som utvikler seg mot massiv fysiologi uten umiddelbar tilgang til operasjonen eller endovaskulær suite, kan det være det beste alternativet, spesielt hvis blødningsrisikoen er lav. Risikoen for blødning er imidlertid reell, spesielt hos eldre pasienter. CDT kan være teoretisk sikrere, men studiene hittil er ikke tilstrekkelig drevet til å definitivt gjøre denne konklusjonen. Selv om embolektomi er et kraftig og viktig verktøy når det brukes hos passende pasienter, er det fortsatt betydelig sykelighet, og et begrenset antall sentre er villige til å utføre kirurgi for submassiv PE. Tverrfaglige team (noen ganger referert TIL SOM PE response teams, Eller PERTs) har dukket opp i noen sentre for å bestemme den mest hensiktsmessige behandlingen for en gitt pasient gjennom konsensus og algoritmer.19
skal inferior vena cava (IVC) filtre plasseres hos pasienter med submassiv PE?
den kliniske equipoise strekker seg til BRUK AV IVC filtre i submassive PE. PÅ den ene siden INNEBÆRER RV dysfunksjon at ytterligere økning i pulmonal vaskulær motstand på grunn av fortsatt tromboembolisme vil være svært skadelig, spesielt hos pasienter med dårlig kardiopulmonal reserve. Imidlertid ser data fra randomiserte studier ut til å motbevise ideen om AT IVC-filtre rutinemessig skal plasseres for pasienter med submassiv PE. DEN nylig publiserte PREPIC2-studien, 20 som randomiserte 399 pasienter med symptomatisk LE og «høyrisiko»-funksjoner til å motta enten antikoagulasjon pluss ET IVC-filter eller antikoagulasjon alene, viste ingen reduksjon i dødelighet eller tilbakevendende LE i tilleggsfilterarmen sammenlignet med kun antikoagulasjonsarmen; 66% av pasientene i hver gruppe hadde submassive PEs. PEITHO-studien hadde en svært lav FOREKOMST AV IVC-filterplassering i begge armen, og likevel var forekomsten av tilbakevendende venøs tromboembolisme lav i studieperioden (30 dager). Derfor synes umiddelbar antikoagulasjon alene å være svært effektiv for å forhindre tilbakevendende PE. De veldokumenterte, langsiktige risikoene ved pågående IVC-filtrering må også vurderes.
Skal vi være oppmerksom på langsiktige resultater hos pasienter med submassiv PE?
dette spørsmålet er trolig det mest spennende aspektet AV PE-omsorg. DET medisinske samfunnet har vurdert PE å være en akutt sykdom, så det å lede en pasient gjennom de usikre første dagene og ukene har vært det primære terapeutiske fokuset. Imidlertid har data dukket opp de siste 10 årene som tyder på at livskvalitet og treningstoleranse kan bli negativt påvirket hos pasienter som hadde EN TIDLIGERE PE. Noen klinikere har kalt dette fenomenet «post-PE-syndromet», 21 analogt med posttrombotisk syndrom (PTS) etter dyp venetrombose. Som PTS har post-PE syndrom et spekter av kliniske manifestasjoner, med den alvorligste kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (4% forekomst).22 forekomsten av post-PE-syndromet, som vurderes via ekkokardiografi, spørreskjemaer for livskvalitet og/eller treningstester, kan være > 20%, selv om ytterligere studier vil være nyttige for å karakterisere alvorlighetsgraden av disse tilfellene.23-27
potensialet for akutt submassiv PE for å redusere livskvalitet og utøve toleranse på lang sikt kan ikke ignoreres. Pasienter bør regelmessig følges opp og vurderes for utvikling av kortpustethet ved anstrengelse, med lav terskel for å bestille diagnostiske studier som ekkokardiografi, ventilasjon/perfusjonsscintigrafi eller treningstesting, og henvisning til egnet spesialist.
hvilke funksjoner i en klinisk studie vil ta equipoise rundt submassive PE?
Randomiserte kontrollerte studier (Rct) er gullstandarden for å bevise fordelen av en strategi over en annen. Den største ulempen ved Rct er generaliserbarhet, gitt vanskeligheter med innmelding og restriktive inklusjons-og eksklusjonskriterier. Følgelig har mange observasjonsstudier AV PE blitt utført som har gitt betydelige bidrag til litteraturen. Det bør imidlertid anerkjennes at konsensus ikke vil oppnås med mindre data fra Rct klargjør hvordan submassiv PE skal behandles.
Skal en studie prøve å inkludere kirurgi, systemisk lysis og CDT? Praktisk sett vil det være svært vanskelig å drive en slik studie. En betydelig mengde data er samlet på systemisk trombolyse, selv om det fortsatt kan være noen data hull angående redusert lytisk dosering. Kirurgisk embolektomi for submassive PE er ikke utbredt nok til å tillate en multisenter studie i dag. CDT, derimot, får betydelig trekkraft over Hele Usa, og tiden er moden for en streng RCT som undersøker sikkerheten og effektiviteten TIL CDT for submassive PE.
Flere grupper har vist at en RCT som undersøker systemisk trombolyse for SUBMASSIV PE er mulig gitt enkel administrasjon. Innmelding av pasienter i en studie som evaluerer kirurgisk eller intervensjonell versus medisinsk terapi ville være mye mer utfordrende. Dette faktum må tas i betraktning gitt at> 1700 pasienter måtte analyseres for å vise en liten dødelighetsfordel i meta-analysen Av Chatterjee et al. Melde at mange pasienter inn I EN RCT evaluere CDT pluss antikoagulasjon versus antikoagulasjon alene ville være upraktisk.et sammensatt endepunkt av død eller klinisk forverring, som brukt I PEITHO, kan brukes som primært utfall, men igjen vil det være svært utfordrende å registrere antall pasienter som kreves for å vise en meningsfull klinisk forskjell i en studie som evaluerer intervensjonell versus medisinsk behandling.
Så Hva er det ideelle endepunktet? Langsiktige resultater som er viktige for pasientene bør vurderes. Det primære endepunktet kan være livskvalitet eller treningstoleranse, med sekundære endepunkter som vurderer kortvarig morbiditet, sikkerhet og tilbakevendende venøs tromboembolisme.
SAMMENDRAG
dette er en spennende tid for leverandører som håndterer SUBMASSIV PE, og det er mange muligheter for å avklare hvordan disse pasientene skal triageres, behandles og følges. Hvis disse mulighetene gripes, kan det være en reell endring i tenor og språk av samfunnsmessige retningslinjer i det neste tiåret. Akhilesh K. Sista, MD, er Ved Divisjonen For Intervensjonsradiologi, Weill Cornell Medical College, Og Direktør For Programmet For Trombose og Dyp Venøs Helse I New York, New York. Han har uttalt at han ikke har noen økonomiske interesser knyttet til denne artikkelen. Dr. Sista kan nås på [email protected].
1. Jørgensen S, Jørgensen A, jørgensen I, et al. Trombolyse for lungeemboli og risiko for død uansett årsak, større blødninger og intrakraniell blødning: en meta-analyse. JAMA. 2014;311:2414-2421.
2. C, C, C, Et al. Randomisert, kontrollert studie av ultralydassistert kateterstyrt trombolyse for akutt lungeemboli med middels risiko. Sirkulasjon. 2014;129:479-486.
3. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, et al. Lungeemboli respons på fragmentering, embolektomi og kateter trombolyse (PERFECT): innledende resultater fra et prospektivt multisenterregister . Bryst.
4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemisk trombolytisk behandling ved akutt lungeemboli: en systematisk oversikt og meta-analyse. Eur Hjerte J. 2015; 36: 605-614.
5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolyse for pasienter med lungeemboli med middels risiko. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.
6. J. k. s., J. K., Et al. Effekt av effekten av trombolytisk terapi på dødeligheten hos pasienter med akutt submassiv lungeemboli: en meta-analyse. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.
7. Torbjørn G ET, Bergen, ET al. En prospektiv, enkeltarmet, multisenterstudie Av Det Ekosoniske endovaskulære systemet Med Activase for akutt lungeemboli (SEATTLE II). Presentert på: 63rd Annual American College Of Cardiology Scientific Meeting; Mars 28-31, 2014; Washington, DC.
8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Behandling av massiv og submassiv lungeemboli, iliofemoral dyp venetrombose og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon: en vitenskapelig uttalelse Fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2011;123:1788-1830.
9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotisk terapi FOR VTE-sykdom: Antitrombotisk Terapi og Forebygging Av Trombose, 9th ed: American College Of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Bryst. 2012; 141 (2 tillegg):e419S-e494S.
10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Arbeidsgruppe For Diagnostisering Og Behandling Av Akutt Lungeemboli Fra European Society Of Cardiology (ESC). 2014 ESC retningslinjer for diagnose og behandling av akutt lungeemboli. Eur Hjerte J. 2014;35:3033-3069, 3069a-3069k.
11. Kearon C. Naturlig historie av venøs tromboembolisme. Sirkulasjon. 2003; 107 (23 tillegg 1): I22-I30.
12. S, Geibel A, Olschewski M, et al. Sammenheng mellom trombolytisk behandling og prognose av hemodynamisk stabile pasienter med stor lungeemboli: resultater av et multisenterregister. Sirkulasjon. 1997;96:882-888.
13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Akutt lungeemboli: kliniske resultater I International Cooperative Pulmonary Emboli Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.
14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostisk verdi av troponiner ved akutt lungeemboli: en meta-analyse. Sirkulasjon. 2007;116:427-433.
15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. Den prognostiske verdien av markører for høyre ventrikulær dysfunksjon i lungeemboli: en meta-analyse. Crit Omsorg. 2011; 15: R103.
16. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Hjerne-type natriuretiske peptidnivåer i prediksjon av ugunstig utfall hos pasienter med lungeemboli: en systematisk gjennomgang og meta-analyse. Er J Respir Crit Omsorg Med. 2008;178:425-430.
17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin pluss alteplase sammenlignet med heparin alene hos pasienter med submassiv lungeemboli. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.
18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Moderne kirurgisk behandling av massiv lungeemboli: resulterer i 47 påfølgende pasienter etter rask diagnose og aggressiv kirurgisk tilnærming. J Thorac Cardiovas Surg. 2005;129: 1018-1023.
19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. Bygge en lungeemboli lysis praksis. Endovasc I Dag. 2013;12:61-64.
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effekt av et gjenvinnbart inferior vena cava filter pluss antikoagulasjon vs antikoagulasjon alene på risiko for tilbakevendende lungeemboli: en randomisert klinisk studie. JAMA. 2015;313:1627-1635.
21. Klok FA, van Der Hull T, den Exter PL, et al. Post-PE-syndromet: et nytt konsept for kroniske komplikasjoner av lungeemboli. Blod Rev. 2014;28:221-226.
22. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Forekomst av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon etter lungeemboli. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.
23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Behandling av submassiv lungeemboli med tenecteplase eller placebo: kardiopulmonale utfall ved 3 måneder: multisenter dobbeltblind, placebokontrollert randomisert studie. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.
24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospektiv vurdering av høyre ventrikulær funksjon og funksjonsstatus 6 måneder etter akutt submassiv lungeemboli: frekvens av vedvarende eller påfølgende økning i estimert lungearterietrykk. Bryst. 2009;136:1202-1210.
25. Jørgensen M, Jørgensen L, et al. Moderat lungeemboli behandlet med trombolyse (Fra» MOPETT » – Studien). Am J Cardiol. 2013;111:273-277.
26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Ekkokardiografiske og funksjonelle kardiopulmonale problemer 6 måneder etter første gangs lungeemboli hos tidligere friske pasienter. Eur Hjerte J. 2007;28:2517-2524.
27. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Livskvalitet hos langsiktige overlevende av akutt lungeemboli. Bryst. 2010;138:1432-1440.