KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
Aklidiniumbromid Er et langtidsvirkende antimuskarinerge middel,som ofte refereres til som antikolinerge. Den har lignende affinitet tilsubtyper av muskarinreceptorer M1 Til M5. I luftveiene viser denfarmakologiske effekter gjennom inhibering Av M3-reseptor ved glatt muskelførendetil bronkodilasjon. Den konkurrerende og reversible naturen av antagonisme varvist med menneskelige og animalske opprinnelsesreseptorer og isolert organ preparations.In prekliniske in vitro-og in vivo-studier var forebygging av acetylkolin-indusert bronkokonstriksjonseffekter doseavhengig og varte lenger enn 24 timer.Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Bronkodilasjonen som følgerinnånding av aklidiniumbromid er overveiende en stedsspesifikk effekt.
Farmakodynamikk
Kardiovaskulære Effekter
i en grundig QT-Studie ble 200 mikrogram OG 800 mikrogram TUDORZAPRESSAIR administrert til friske frivillige en gang daglig i 3 dager.
i Tillegg ble EFFEKTEN AV TUDORZA PRESSAIR på hjerterytme undersøkt hos 336 KOLS-pasienter, 164 pasienter fikk aklidiniumbromid 400 mikrogram to ganger daglig og 172 pasienter fikk placebo ved bruk av 24-hrholtermonitorering. Ingen klinisk signifikante effekter på hjerterytmen ble observert.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
den absolutte biotilgjengeligheten av aklidiniumbromid er ca. 6% hos friske frivillige. Etter oral inhalasjon to ganger daglig administrering av 400 mikrogram aklidiniumbromid hos friske forsøkspersoner ble det observert maksimale plasmanivåer av steadystat innen 10 minutter etter inhalasjon.
Distribusjon
Aklidiniumbromid viser et distribusjonsvolum på ca. 300 L etter intravenøs administrering av 400 mikrogram til mennesker.
Metabolisme
Kliniske farmakokinetikkstudier, inkludert en massbalance-studie, indikerer at hovedmetabolismen av aklidinibromid er hydrolyse, som forekommer både kjemisk og enzymatisk av esteraser.Aklidiniumbromid hydrolyseres raskt og omfattende til dets alkohol-og ditienylglykolsyrederivater, og ingen av disse bindes til muskarinreseptorer og er av farmakologisk aktivitet.på grunn av lave plasmanivåer oppnådd ved klinisk relevante doser forventes derfor ikke aklidiniumbromid og dets metabolitter å endre fordelingen av legemidler som metaboliseres av humane Cyp450enzymer.
Eliminasjon
Total clearance var omtrent 170 L / time etter anintravenøs dose av aklidiniumbromid hos unge friske frivillige med aninter-individuell variabilitet på 36%. Intravenøst administrert radiomerket aklidiniumbromid ble administrert til friske frivillige og ble i stor grad metabolisert med 1% utskilt som uendret aklidinium. Omtrent 54% til 65% av radioaktivitetenble utskilt i urin og 20% til 33% av dosen ble utskilt i avføring. De kombinerte resultatene indikerte at nesten hele aklidiniumbromiddosen vareliminert ved hydrolyse. 0,09% av dosen og estimert effektiv halveringstid er5 til 8 timer.
Legemiddelinteraksjoner
Formelle legemiddelinteraksjonsstudier ble ikke utført. Invitro-studier med humane levermikrosomer indikerte at aklidiniumbromid og dets hovedmetabolitter ikke hemmer CYP450, 1A2, 2a6, 2B6, 2C8, 2c9, 2c19,2D6, 2e1, 3a4/5 eller 4A9/11 ved konsentrasjoner opptil 1000 ganger høyere enn den maksimale plasmakonsentrasjonen som forventes oppnådd ved terapeutisk dose. Det er derfor usannsynlig at aklidiniumbromid forårsaker CYP450-relaterte legemiddelinteraksjoner .
Spesifikke Populasjoner
Eldre Pasienter
den farmakokinetiske profilen til aklidiniumbromid og itshovedmetabolitter ble vurdert hos 12 ELDRE KOLS-pasienter (70 år eller eldre) sammenlignet med en yngre kohort av 12 KOLS-pasienter (40-59 år) som ble administrert 400 mikrogram aklidiniumbromid en gang daglig i 3 dager via inhalation.No klinisk signifikante forskjeller i systemisk eksponering (AUC og Cmax) ble observert når de to gruppene ble sammenlignet. Ingen dosejustering er nødvendighos eldre pasienter .
Nedsatt Nyrefunksjon
virkningen av nyresykdom på farmakokinetikken til aklidiniumbromid ble studert hos 18 personer med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Systemisk eksponering (AUC og Cmax) for aklidiniumbromid og dets hovedmetabolitter etter enkeltdoser på 400 mikrogram aklidiniumbromid var lik hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med 6 samsvarende friske kontrollelementer. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon .
Nedsatt Leverfunksjon
effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikkenav aklidiniumbromid ble ikke undersøkt. Leverinsuffisiens forventes imidlertid ikke å ha relevant påvirkning på farmakokinetikken til aklidiniumbromid,siden det hovedsakelig metaboliseres ved kjemisk og enzymatisk hydrolyse til produkter som ikke binder seg til muskarinreseptorer .
Kliniske Studier
Kronisk Obstruktiv Lungesykdom (KOLS)
tudorza PRESSAIRS kliniske utviklingsprogram inkluderte en doseavhengig studie (Studie A) for nominell dosevalg og trebekreftende lungefunksjonsstudier (Studie B, C og D). Ytterligere to lungefunksjonsstudier (Studie E og F) med aklidiniumbromid alene og som en del av afixed-dose kombinasjonsprodukt ga også informasjon om effekten avtudorza PRESSAIR hadde på Totalscore For St. George ‘ S Respiratory Questionnaire (Sgrq) sammenlignet med placebo. En langtidsstudie på inntil 3 år (Studie G)evaluerte effekten AV TUDORZA PRESSAIR på alvorlige kardiovaskulære hendelser og på kols-eksaserbasjoner.
Doseavhengig Studie
Studie A (NCT01120093) var en randomisert, dobbeltblind,placebokontrollert, aktiv-kontrollert, crossover studie med 7-dagers behandlingsperioder separert med 5-dagers utvaskingsperioder. Studie a inkluderte 79 pasienter som hadde en klinisk DIAGNOSE AV KOLS som var 40 år eller eldre, hadde en historie med røyking på minst 10 pakningsår, hadde et forsert ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1) på minst 30% og mindre enn 80% av forventet normalverdi, og et forhold på FEV1 over forsert vitalkapasitet (FEV1/FVC) på mindre enn 0,7. Studien Inkluderte TUDORZA PRESSAIR-doser på 400 mikrogram, 200 mikrogram og 100 mikrogram to ganger daglig,formoterol aktiv kontroll og placebo. Studie a viste at effekten på gjennomgående FEV1 og seriell FEV1 hos pasienter behandlet MED tudorza PRESSAIR 100 mg to ganger daglig og 200 mikrogram to ganger daglig doser var lavere sammenlignet med pasienter behandlet MED tudorza PRESSAIR 400 mikrogram to ganger daglig dose (Figur 1).
Figur 1: Endring fra baseline I FEV1 Over Tid(før og etter administrering av studielegemidlet) I Uke 1 i Studie a
Bekreftende Studier
studier b (NCT00891462), c (nct01045161) og d (nct01001494)var tre randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier med pasienter med copd. Studie B og C var 3 måneders varighet, Og Studie D var 6 måneders indurasjon. Disse studiene inkluderte 1276 pasienter som hadde en klinisk diagnose av copd, inkludert kronisk bronkitt og emfysem, var 40 år eller eldre, hadde en historie med røyking minst 10 pakningsår, hadde EN FEV1 på minst 30% og mindre enn 80% av forventet normalverdi, og et forhold PÅ FEV1/FVC på mindre enn 0,7; 59% var menn og 93% Var Kaukasiske.
disse kliniske studiene evaluerte TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice daglig (636 pasienter) og placebo (640 pasienter). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultert i statistisk signifikant større bronkodilatasjon målt vedendring fra baseline i morgen før dose FEV1 ved 12 uker (det primære efficacyendpoint) sammenlignet med placebo i alle tre studiene (Tabell 2).
Tabell 2: Endring Fra Baseline I Trough FEV1 (L) atWeek 12
Serielle spirometriske evalueringer ble utført gjennom hele dagstimer i en undergruppe av pasienter i de tre studiene. De serielle FEV1values over 12 timer for en av de 3-måneders forsøk (Trial B) vises inFigure 2. Resultatene for De to andre placebokontrollerte studiene var lik resultatene for Studie B.
Forbedring av lungefunksjonen ble opprettholdt i 12 timer etter en enkeltdose og var konsistente i løpet av behandlingsperioden på 3 eller 6 måneder.
Figur 2: Gjennomsnittlig FEV1 Over Tid (Før og etter administrering av studielegemidlet) På dag 1 Og Uke 12 i Undergruppe Av Pasienterdelta I Den 12 timers Serielle Spirometry-Substudien For Studie B (en 3-monthPlacebo-Kontrollert Studie)
gjennomsnittlig Maksimal Forbedring I Fev1, For Tudorza pressair i Forhold Til Baseline Ble Vurdert Hos alle pasienter i Studie b, c og d etter den første Dosen på dag 1 og var lik ved uke 12. I Studie B og D, men ikke I Studie C, brukte pasienter behandlet med TUDORZA PRESSAIR mindre daglig redning albuterold i studien sammenlignet med pasienter behandlet med placebo.
Studier E (NCT01437397) og F (NCT01462942) var toandomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av et aklidinibromidholdig kombinasjonsprodukt med fast dose og dets komponenter sammenlignet med placebo hos pasienter med KOLS, inkludert kronisk bronkitt og emfysem.Studie E Og F var 6 måneders varighet. Disse studiene inkluderte 3421 pasienter som hadde en klinisk DIAGNOSE AV KOLS, var 40 år eller eldre, hadde en historie om røyking på minst 10 pakninger, hadde EN FEV1 på minst 30% og mindre enn 80%, og et forhold PÅ FEV1 / FVC mindre enn 0,7; 60,5% var menn, 94,1% var kaukasiske.
Langtids Sikkerhets-Og Effektstudie På opptil 3 år
Studie G (NCT01966107) var en randomisert, dobbeltblind,placebokontrollert studie på opptil 36 måneder som evaluerte effekten av tudorza PRESSAIR på alvorlige kardiovaskulære bivirkninger og kols-eksaserbasjoner hos pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS med og uten tidligere copd-eksaserbasjoner.
studien inkluderte 3630 pasienter med KOLS, inkludert kronisk bronkitt og emfysem, mellom 40 og 91 år, 58,7% var mannlige og 90,7% Var Kaukasiske, med en gjennomsnittlig postbronkodilator FEV1 på 47,9% avforutsatt verdi. Alle pasientene hadde en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom og / eller signifikante kardiovaskulære risikofaktorer. Alle pasientene haddemoderat til svært alvorlig KOL. 60,1% av pasientene hadde minst en tidligere moderat eller alvorlig kols eksaserbasjon i løpet av de siste 12 månedene etter screeningbesøket,og 39,9% hadde ingen tidligere moderat eller alvorlig kols eksaserbasjon i løpet av de siste 12 månedene.
det primære sikkerhetsendepunktet var tiden til første forekomst av en alvorlig kardiovaskulær hendelse (mace), definert som en av de følgende bedømte hendelsene: kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardialinfarkt(MI) eller ikke-dødelig iskemisk slag. Studien ble designet for å utelukke en forhåndsdefinert risikomargin på 1,8 for hazard ratio AV MACE.
resultatene Av Studie G, inkludert hver komponenthendelse av det primære sammensatte endepunktet, er vist i Tabell 3. Andelen pasienter med minst ETT MACE var 3,9% i TUDORZA PRESSAIR-gruppen sammenlignet med 4,2% i placebogruppen. Insidensraten for MACE var 2,4 per 100 pasientår på TUDORZA PRESSAIR vs. 2,8 per 100 pasientår på placebo. Den estimerte hazard ratio for MACE assosiert MED tudorza PRESSAIR relative toplacebo var 0,89 med et 95% konfidensintervall på (0,64, 1,23). Den øvre grensen av dette konfidensintervallet, 1,23, ekskluderte en risikomargin større enn 1,8. TUDORZA PRESSAIR var ikke dårligere enn placebo på grunn av risiko for alvorlige adversekardiovaskulære hendelser.
Tabell 3: Primær Analyse av Bedømte Større Adversekardiovaskulære Hendelser (MACE)
Den Kaplan-Meier-baserte kumulative hendelsessannsynligheten er presentert i Figur 3 for tid til første forekomst av det primære makekomposittendepunktet etter behandlingsarmen.
Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE
Exacerbations
Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Det primære effektendepunktet var frekvensen av moderat til alvorlige eksaserbasjoner i løpet av det første behandlingsåret, definert som forverring AV KOLS-symptomer (dyspnø, hoste, sputum) i minst 2 påfølgende dager som krevde behandling med antibiotika og/eller systemiske kortikosteroidereller resulterte i sykehusinnleggelse eller førte til død. Totalt fullførte 54,3% Av pasientene inTrial G det første behandlingsåret, med 9,8% pasienter behandlet mindre enn 12 måneder på grunn av studieavslutning. TUDORZA PRESSAIR viste astatistisk signifikant reduksjon i hyppigheten av moderate til alvorlige forverring i løpet av det første året med 17% sammenlignet med placebo (ratio 0,83; 95% KI 0,73 til 0,94; p=0,003). TUDORZA PRESSAIR viste også astatistisk signifikant reduksjon i hyppigheten av sykehusinnleggelser i studien på grunn AV FORVERRING AV KOLS i løpet av det første året med 28% sammenlignet med placebo (RR0.72; 95% KI 0,55 til 0,95; p=0,02).
Figur 4: Tid til første moderate Eller alvorlige Kolsforverring (dager), analyse i studien, Kaplan-Meier-plott (Fullt Analysesett)
p-verdi for sammenligning aklidinium 400 Mikrogram Versus Placebo Basert på log-rank-testen Stratifisert Etter Baseline kols alvorlighetsgrad og Røykestatus er p = 0,004.Kaplan-Meier-kurvene indikerer at tiden til firston-studien moderat eller alvorlig kols-eksaserbasjon ble forsinket i aklidinium 400mcg-gruppen sammenlignet med placebogruppen (Se Figur 4). Pasienter i gruppen med 400 mikrog i aklidiniumbromid hadde en relativ reduksjon på 15% av risikoen for aneksaserbasjon (HR 0,85; 95% KI, p=0,004).