volgens Marvin et al. shsp ‘ s drukken onafhankelijk uit niet alleen in de reactie van de hitteschok maar hebben ook ontwikkelingsrollen in embryonale of juveniele stadia van zoogdieren, teleostvissen en sommige lagere vertebrale genomen. hspb1 (HSP27) wordt uitgedrukt tijdens spanning en tijdens de ontwikkeling van embryo, somieten, mid-hindbrain, hart en lens in zebravis. De uitdrukking van het gen hspb4, dat Voor alpha crystallin codeert, neemt aanzienlijk in de lens in reactie op hitteschok toe.

Upregulation in stressEdit

productie van hoge niveaus van hitteschok-eiwitten kan ook worden veroorzaakt door blootstelling aan verschillende soorten omgevingsstressomstandigheden, zoals infectie, ontsteking, lichaamsbeweging, blootstelling van de cel aan toxines (onder andere ethanol, arseen, sporenmetalen en ultraviolet licht), verhongering, hypoxie (zuurstofgebrek), stikstofdeficiëntie (in planten) of watergebrek. Dientengevolge, worden de proteã nen van de hitteschok ook bedoeld als spanningsproteã nen en hun upregulation wordt soms meer algemeen beschreven als deel van de spanningsreactie.

het mechanisme waarmee hitteschok (of andere omgevingsstressoren) de hitteschok factor activeert is bepaald in bacteriën. Tijdens hittestress, buitenmembraanproteã nen (OMP ‘ s) vouwen niet en kunnen niet correct in het buitenmembraan invoegen. Ze hopen zich op in de periplasmische ruimte. Deze OMP ‘ s worden gedetecteerd door DegS, een binnenste membraanprotease, die het signaal door het membraan naar de sigmae-transcriptiefactor doorgeeft. Nochtans, stellen sommige studies voor dat een verhoging van beschadigde of abnormale proteã nen HSPs in actie brengt.

sommige bacteriële hitteschok-eiwitten worden upregulated via een mechanisme waarbij RNA-thermometers zoals de FourU-thermometer, ROSE-element en het Hsp90 cis-regulatory element zijn betrokken.

Petersen en Mitchell vonden dat in D. melanogaster een milde voorbehandeling van de hitteschok die de genuitdrukking van de hitteschok veroorzaakt (en zeer verbetert overleving na een volgende hogere temperatuurhitte schok) beà nvloedt hoofdzakelijk vertaling van boodschappersRNA eerder dan transcriptie van RNA. De proteã nen van de hitteschok worden ook samengesteld in D. melanogaster tijdens terugwinning van langdurige blootstelling aan koude in afwezigheid van hitteschok. Een milde hitteschok voorbehandeling van dezelfde soort die beschermt tegen de dood van de daaropvolgende hitteschok voorkomt ook de dood van blootstelling aan koude.

rol als chaperoneEdit

verschillende hitteschok-eiwitten functioneren als intracellulaire chaperonen voor andere eiwitten. Zij spelen een belangrijke rol in eiwit–eiwitinteractie zoals het vouwen en het helpen bij de oprichting van juiste eiwitbouw (vorm) en preventie van ongewenste eiwitaggregatie. Door gedeeltelijk ontvouwde proteã nen te helpen stabiliseren, helpt HSPs in het vervoer van proteã NEN over membranen binnen de cel.

sommige leden van de HSP-familie komen in alle organismen op lage tot matige niveaus tot expressie vanwege hun essentiële rol bij het behoud van eiwitten.

ManagementEdit

hitteschok-eiwitten komen ook voor onder niet-stressvolle omstandigheden, door simpelweg de eiwitten van de cel te “monitoren”. Sommige voorbeelden van hun rol als “monitors” zijn dat zij oude proteã nen naar de “recycling bin” van de cel (proteasoom) dragen en zij helpen nieuw gesynthetiseerde proteã nen behoorlijk vouwen.

deze activiteiten maken deel uit van het eigen herstelsysteem van een cel, de “cellulaire stressrespons” of de “hitteschokrespons”genoemd.

onlangs zijn er verschillende studies die een correlatie suggereren tussen HSP ‘ s en dual frequency ultrasound, zoals aangetoond door het gebruik van LDM-MED machine.

hitteschok-eiwitten blijken gevoeliger te zijn voor zelfdegradatie dan andere eiwitten als gevolg van een langzame proteolytische werking op zichzelf.

CardiovascularEdit

hitteschok-eiwitten lijken een belangrijke cardiovasculaire rol te spelen. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 en alfa-B-kristallijn hebben allemaal een rol in de cardiovasculatuur.

Hsp90 bindt zowel endotheliale stikstofmonoxide synthase als oplosbare guanylaatcyclase, die op hun beurt betrokken zijn bij vasculaire ontspanning.

Krief et al. hspb7 (cvHSP – cardiovascular Heat shock protein) genoemd als cardiale heat shock protein. Gata4 is een essentieel gen dat verantwoordelijk is voor cardiale morfogenese. Het regelt ook de genexpressie van hspb7 en hspb12. Gata4 depletie kan resulteren in verminderde transcript niveaus van hspb7 en hspb12 en dit kan resulteren in cardiale myopathieën in zebravis embryo ‘ s zoals waargenomen door Gabriel et al.

hspb7 werkt ook in de downregulatie van Kupffer blaasjes die verantwoordelijk is voor de regulatie van links-rechts asymmetrie van het hart bij zebravis. Samen met hspb7 is hspb12 betrokken bij de bepaling van de cardiale lateraliteit. Een kinase van de signaalweg van de stikstofmonoxide cel, eiwitkinase G, fosforylaten een klein eiwit van de hitteschok, hsp20. Hsp20 phosphorylation correleert goed met gladde spierontspanning en is één significante phosphoproteïne betrokken bij het proces. Hsp20 blijkt significant in de ontwikkeling van het gladde spier fenotype tijdens de ontwikkeling. Hsp20 dient ook een belangrijke rol in het voorkomen van bloedplaatjesaggregatie, cardiale myocytfunctie en preventie van apoptose na ischemische schade, en skeletspierfunctie en spierinsulinerespons.

Hsp27 is een belangrijk fosfoproteïne tijdens weeën bij vrouwen. Hsp27 functioneert in kleine spiermigratie en schijnt een integrale rol te dienen.

ImmunityEdit

De functie van hitteschok-eiwitten in immuniteit is gebaseerd op hun vermogen om niet alleen hele eiwitten, maar ook peptiden te binden. De affiniteit en specificiteit van deze interactie is typisch laag.

Er werd aangetoond dat ten minste enkele van de HSPs dit vermogen bezitten, voornamelijk hsp70, hsp90, gp96 en calreticuline, en hun peptidebindingsplaatsen werden geïdentificeerd. In het geval van gp96 is het niet duidelijk of het peptides in vivo kan binden, hoewel zijn peptide-bindende plaats is gevonden. Maar de immune functie van gp96 zou peptide-onafhankelijk kunnen zijn, omdat het bij het juiste vouwen van vele immune receptoren, zoals TLR of integrins betrokken is.

daarnaast kunnen HSPs immuunreceptoren stimuleren en zijn ze belangrijk voor een goede folding van eiwitten die betrokken zijn bij pro-inflammatoire signaalwegen.

functie in antigeen presentatiedit

MHCI presentatiedit

in de vereenvoudigde weergave van deze pathway worden HSPs meestal niet genoemd: antigene peptiden worden gegenereerd in proteasoom, getransporteerd naar ER via eiwittransporter TAP en geladen op MHCI, die vervolgens via secretorische pathway op plasmamembraan gaat.

maar HSP ‘ s spelen een belangrijke rol bij de overdracht van ontvouwde eiwitten naar proteasoom en gegenereerde peptiden naar MHCI. Hsp90 kan met proteasome associëren en geproduceerde peptides overnemen. Daarna, kan het met hsp70 associëren, die peptide verder aan de kraan kan nemen. Na het overgaan door kraan, worden er chaperons belangrijk-calreticulin bindt peptides en samen met gp96 vormpeptide ladingscomplex voor MHCI.

deze overdracht met peptiden is belangrijk, omdat HSPs hydrofobe residuen in peptiden kan afschermen, wat anders problematisch zou zijn in aquatisch cytosol. Ook zou de eenvoudige verspreiding van peptides te ondoeltreffend zijn.

MHCII presentationEdit

bij MHCII presentatie zijn HSPs betrokken bij clathrin-afhankelijke endocytose. Ook wanneer HSPS extracellulair zijn, kunnen zij hun geassocieerde peptides in MHCII-weg leiden, hoewel het niet gekend is hoe zij van cross-presented degenen worden onderscheiden (zie hieronder).

AutophagyEdit

HSP ‘ s zijn betrokken bij de klassieke macroautofagie, wanneer eiwitaggregaten worden ingesloten door dubbel membraan en daarna worden afgebroken. Zij zijn ook betrokken bij speciaal type autophagy genoemd “chaperone-bemiddelde autophagy”, wanneer zij cytosolic proteã nen toelaten om in lysosomes te krijgen.

Cross-presentationEdit

wanneer HSPs extracellulair zijn, kunnen ze zich binden aan specifieke receptoren op dendritische cellen (DC) en de cross-presentatie van hun gedragen peptiden bevorderen. De belangrijkste receptoren in dit geval zijn scavenger receptoren, voornamelijk SRECI en LOX-1. CD91 scavenger receptor is eerder voorgesteld als de gemeenschappelijke HSP receptor. Maar nu is de relevantie ervan controversieel omdat de meeste DC-typen CD91 niet in relevante hoeveelheden uitdrukken en de bindende capaciteit voor veel HSP ‘ s niet is bewezen. Stimulatie van sommige scavenger receptoren kan zelfs leiden tot immunosuppressie, dit is het geval voor SRA.

LOX-1 en SRECI wanneer gestimuleerd leiden HSPS met hun geassocieerde peptiden in cross-presentatie. LOX-1 bindt voornamelijk hsp60 en hsp70. SRECI wordt nu beschouwd als door de gemeenschappelijke warmte-schok eiwitreceptor omdat het hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 en GRP170 bindt.

de relevantie voor dit type cross-presentatie is hoog, vooral bij tumorimmunosurveillance. Dankzij de HSP is het gebonden peptide beschermd tegen afbraak in dendritische celcompartimenten en is de efficiëntie van cross-presentatie hoger. Ook internalisering van HSP-peptide complex is efficiënter dan internalisering van oplosbare antigenen. Tumorcellen drukken gewoonlijk slechts een paar neo-antigenen uit, die door het immuunsysteem kunnen worden gericht en ook niet alle tumorcellen drukken hen uit. Vanwege dat de hoeveelheid tumorantigenen is beperkt en de hoge efficiëntie van cross-presentatie is noodzakelijk voor het opzetten van sterke immuunrespons.

Hsp70 en hsp90 zijn ook intracellulair betrokken bij de cytosolische route van cross-presentatie, waar zij antigenen helpen om van endosoom in het cytosol te komen.

hitteschok-eiwitten als schadegeassocieerde moleculaire patroonedit

extracellulaire hitteschok-eiwitten kunnen door de immuniteit worden waargenomen als schadegeassocieerde moleculaire patronen (DAMPs). Zij kunnen met de receptoren van de patroonherkenning zoals TLR2 of TLR4 in wisselwerking staan en antigeen activeren die cellen voorstellen door upregulation van co-stimulatiemolecules (CD80, CD86, CD40), MHC molecules en pro-inflammatory en th1 cytokines.

Heat-shock proteïnen kunnen ook signaleren via scavenger receptoren, die ofwel kunnen associëren met TLRs, of pro-inflammatoire intracelulaire routes kunnen activeren zoals MAPK of NF-kB. Met uitzondering van SRA, dat de immuunrespons naar beneden reguleert.

hoe hitteschok-eiwitten in de extracellulaire ruimte terechtkomen dit

hitteschok-eiwitten kunnen worden afgescheiden van immuuncellen of tumorcellen via een niet-canonieke secretieroute of een leiderloze route, omdat ze geen leader-peptide hebben, die eiwitten naar het endoplasmatisch reticulum leiden. De niet-canonieke secretie kan gelijkaardig zijn aan die, die voor IL1b voorkomt, en het wordt veroorzaakt door spanningsvoorwaarden.

een andere mogelijkheid is afgifte van HSPs tijdens celnecrose, of secretie van HSPs in exosomen. Tijdens speciale types van apoptotische celdood (bijvoorbeeld veroorzaakt door sommige chemotherapeutics), kan HSPs ook op de extracellulaire kant van plasmamembraan verschijnen.

Er is een debat over hoe lang HSP zijn peptide in extracellulaire ruimte kan houden, minstens voor HSP70 is het complex met peptide vrij stabiel.

de rol van extracellulaire HSP ‘ s kan divers zijn. Het hangt veel af van de context van weefsel of HSPs het immuunsysteem zal stimuleren of immuniteit onderdrukken. Zij kunnen Th17, Th1, Th2 of Treg reacties bevorderen afhankelijk van antigeen-presenterende cellen.

als gevolg hiervan wordt het klinische gebruik van heat-shock-eiwitten zowel gebruikt bij de behandeling van kanker (versterking van een immuunrespons) als bij de behandeling van auto-immuunziekten (onderdrukking van immuniteit).

Lensedit

Alpha crystalline (α4 – crystalline) of Hspb4 is betrokken bij de ontwikkeling van lens bij zebravis, aangezien het wordt uitgedrukt als reactie op hitteschok in het embryo van de zebravis in zijn ontwikkelingsstadia.