artykuł przeglądowy

aluminium jako czynnik ryzyka choroby Alzheimera

Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-Muñozii

streszczenie

celem badania było skondensowanie istniejących dowodów naukowych na temat związku między ekspozycją na aluminium (Al) A ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera.rozwój choroby Alzheimera (Ad), ocena jej długoterminowego wpływu na zdrowie populacji. Systematyczny przegląd literatury został przeprowadzony w dwóch bazach danych, MEDLINE i LILACS, w latach 1990-2005, z wykorzystaniem uniterms :” aluminium exposure and Alzheimer Disease „oraz”aluminium and risk for Alzheimer Disease”. Po zastosowaniu testu istotności wybrano 34 badania, wśród których 68% ustaliło związek między Al I AD, 23,5% było niejednoznaczne, a 8,5% nie ustaliło związku między Al I AD. Wyniki wykazały, że Al jest związany z kilkoma procesami neurofizjologicznymi, które są odpowiedzialne za charakterystyczne zwyrodnienie AD. Pomimo istniejących na całym świecie polemik na temat roli Al jako czynnika ryzyka dla AD, w ostatnich latach dowody naukowe wykazały, że Al jest związany z rozwojem AD.

deskryptory: choroba Alzheimera; aluminium; czynniki ryzyka

wprowadzenie

Aluminium (Al) jest powszechnym metalem w środowisku i jednym z najliczniejszych w skorupie ziemskiej. Al jest wyzwolona w środowisku naturalnymi procesami erozji gleby, erupcji wulkanicznych i działań antropogenicznych. Boksyt jest najważniejszym źródłem, zawierającym 55% tlenku Al.

większa część spożycia Al jest dostarczana przez żywność na różne sposoby: żywność zanieczyszczona Al, woda i żywność uprzemysłowiona, która zawiera Al jako konserwant i/lub barwnik.

mimo, że żywność jest ważnym źródłem al spożycie, to jest woda, która wykazuje większą biodostępność być wchłaniane przez jelita(1). Sole Al są w dużej mierze stosowane jako koagulanty do redukcji materii organicznej, mętności i mikroorganizmów obecnych podczas uzdatniania wody powierzchniowej, która prezentuje największą ilość cząstek w zawiesinie. To zastosowanie, choć przydatne do uzdatniania wody w wielu miastach, może zwiększyć stężenie Al w końcowym punkcie konsumpcji (2).

niektóre badania wskazują obecność Al w wodzie pitnej i żywności jako jeden z czynników etiologicznych chorób psychicznych. Istnieje również hipoteza, że narażenie na ten element stanowi ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (1).

w 1965 r.donoszono o śródmózgowej inokulacji fosforanu Al u królików. Spowodowało to degenerację neurofibrylarną znacznie podobną do degeneracji neurofibrylarnej choroby Alzheimera (AD), co doprowadziło do założenia, że istnieje związek między Al I AD. W 1973 r. opublikowano pierwszy artykuł, który wykazał wzrost stężenia Al u pacjentów z AD (3).

AD jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym występującym w populacji starczej. Klinicznie charakteryzuje się postępującą utratą pamięci i innych zdolności poznawczych oraz patologicznie ciężką utratą neuronów, proliferacją glejową i płytkami amyloidowymi złożonymi z białka β-amyloidu (Aß) otoczonego zdegenerowanymi zakończeniami nerwowymi i splątaniami neurofibrylarnymi(4). Ta patologia jest diagnozowana, gdy wykluczone są inne przyczyny otępienia, ponieważ tylko sekcja zwłok pozwala na ustalenie ostatecznej diagnozy AD(5).

AD jest prawdopodobnie wynikiem wieloczynnikowego procesu, w którym zawarte są komponenty genetyczne i środowiskowe. Zakłada się, że indywidualne cechy genetyczne modulują ekspozycję środowiska. Czynniki ryzyka środowiskowego związane z rozwojem AD obejmują ekspozycję na Al, jeden z najbardziej badanych potencjalnych czynników ryzyka środowiskowego. AD ma również związek z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak ryzyko chemiczne związane z redukcją neuroprzekaźników, które byłyby odpowiedzialne za wydajność intelektualną i behawioralną w mózgach pacjentów z AD(6).

innym czynnikiem ryzyka jest gen podatności apolipoproteiny E, który jest związany z AD(5). Niektórzy badacze uważają, że zmiany w starzejących się neuronach mogą prowadzić do odpowiedzi autoimmunologicznej, dając początek AD(6).

istnieje również hipoteza o powiązaniu ze zmianami w barierze hematoencephalicznej i ciężkim uszkodzeniem mózgu, które prowadzą do utraty sumienia i ewentualnego rozwoju AD(6). Wiek i demencja w wywiadzie rodzinnym są najważniejszymi czynnikami ryzyka etiologii choroby.

biorąc pod uwagę, że w procesie starzenia występuje naturalna utrata zdolności odpowiedzi immunologicznej, rozwój patologii jest najczęstszy i najpoważniejszy u osób starszych. Ponadto istnieją czynniki zewnętrzne, styl życia, kondycja społeczno-ekonomiczna oraz czynniki psychospołeczne i środowiskowe determinujące zmiany funkcjonalne, komórkowe i molekularne, które prowadzą do zmniejszonej równowagi homeostatycznej, a w konsekwencji do większej predyspozycji do chorób(7).

dane demograficzne i epidemiologiczne wskazują na starzenie się populacji na całym świecie. Szacuje się, że liczba osób dotkniętych AD na świecie przekroczy 26 milionów; w Brazylii szacunki dotyczą około 500 tysięcy osób. Częstość występowania choroby wynosi od 1.4% osób w wieku od 65 do 69 lat do 20,8% osób w wieku od 85 do 89 lat, osiągając około 38,6% osób w wieku od 90 do 95 lat(7). AD stanowi 70% zestawu chorób, które wpływają na populację geriatryczną.

artykuł ten skondensował istniejące dowody naukowe na związek między ekspozycją na Al A ryzykiem rozwoju AD z wyników badań opublikowanych w latach 1990-2005, przy użyciu powtarzalnej techniki przeglądu bibliograficznego zwanej przeglądem literatury systematycznej.

metodologia

przegląd piśmiennictwa systematycznego przeprowadzono według kolejności kroków opisanych na rysunku 1.

związek między ekspozycją na Al A ryzykiem wystąpienia AD był przedmiotem tego badania. Poszukiwania literatury prowadzono w publikacjach w latach 1990-2005, w dwóch bazach danych, MEDLINE i LILACS. Artykuły zostały zidentyfikowane za pomocą uniterms: ekspozycja aluminium i choroba Alzheimera oraz aluminium i ryzyko choroby Alzheimera.

przy wyborze badań wykorzystano kryteria określone w teście istotności. W systematycznym przeglądzie literatury uczestniczyły jedynie badania, które pozytywnie odpowiadały na wszystkie kryteria włączenia. Kryteria te są następujące: A) czy badanie dotyczy toksyczności AD i/lub Al? ; b) czy dotyczy potencjalnych czynników etiologicznych lub czynników ryzyka rozwoju AD?; c) czy został opublikowany między styczniem 1990 a grudniem 2005?; d) czy został opublikowany w języku angielskim, hiszpańskim, portugalskim czy francuskim?

wyszukiwanie w bazach danych i zastosowanie testu trafności, zarówno do abstraktów, jak i pełnych tekstów, zostało przeprowadzone przez dwóch badaczy niezależnie, dążąc do zapewnienia obiektywizmu metody. Test istotności został zastosowany dwukrotnie. Został on najpierw zastosowany do abstraktów, a następnie wybrano artykuły, które uczestniczyłyby wstępnie w badaniu(8). Następnie zebrano wszystkie pełne artykuły do zastosowania w drugim teście Przydatności. Po całkowitym przeczytaniu badania potwierdzono jego włączenie lub wyłączenie do badania. W związku z rozbieżnościami dotyczącymi włączenia lub wyłączenia niektórych badań, zgodnie z zaleceniami Fundacji Cochrane skonsultowano się z trzecim badaczem. W systematycznym przeglądzie literatury nie uwzględniono recenzji bibliograficznych, redakcyjnych ani komunikatów.

Po wybraniu pełnych tekstów, informacje zostały przeanalizowane i uporządkowane w postaci wykresów synoptycznych, prezentujących odniesienie bibliograficzne. Tak więc istniejące dowody doświadczalne dotyczące związku między narażeniem na Al A ryzykiem wystąpienia AD zostały skondensowane na podstawie wyników tego badania.

wyniki

w wyniku tego wyszukiwania uzyskano 174 badania związane z tematem. Po zastosowaniu testu istotności wybrano 69 badań, a 16 wykluczono, ponieważ nie zawierały one abstraktów, 40 nie odpowiedziało twierdząco na wszystkie pytania testu istotności, 43 stanowiły artykuły przeglądowe, a 6 stanowiły komentarze. Spośród 69 badań wybranych w wyniku pierwszego zastosowania testu istotności uzyskano 46 pełnych tekstów.

46 pełnych tekstów zostało zweryfikowanych i przeanalizowanych w celu określenia rodzaju relacji między Al I AD. Po drugim zastosowaniu testu istotności wybrano 34 badania i wykluczono 12 artykułów: dwa były komentarzami, sześć nie odpowiedziało twierdząco na wszystkie pytania testu istotności, a cztery były recenzjami. Spośród 34 artykułów wybranych do badania, 68% (23 badania) ustaliło związek między Al I AD, 23,5% (8 badań) nie przedstawiło ostatecznych danych, a 8,5% (trzy badania) nie ustaliło żadnego związku między Al I AD. W tabeli 1 przedstawiono badania, które nie przedstawiły rozstrzygających danych lub nie ustaliły związku między Al I AD, a w tabeli 2 przedstawiono artykuły, które ustaliły związek między Al I AD.

dyskusja

pomimo epidemiologicznego, społecznego i ekonomicznego znaczenia AD na świecie, badanie to wykazało, że w Ameryce Łacińskiej opublikowano niewiele badań na ten temat. Prawie wszystkie wybrane badania pochodzą z Europy, Stanów Zjednoczonych, Kanady lub Azji; tylko jedno z wybranych badań pochodzi z Ameryki Łacińskiej, a konkretnie z Brazylii.

zgodnie z systematycznym przeglądem literatury, AD wiąże się z ogólną redukcją tkanki mózgowej, z miejscową utratą neuronów, głównie w obrębie podżebrza i podstawy przedmózgowia. Badanie eksperymentalne przeprowadzone na myszach leczonych Al wykazało statystycznie istotne zmniejszenie masy mózgu (9). Dwa mikroskopijne aspekty są typowe w AD, pozakomórkowe płytki amyloidowe, zwane również starczymi, które składają się z pozakomórkowych złogów białka Aß i neurofibrylarnych splątań intraneuronowych, które składają się z włókien fosforylowanej formy białka związanego z mikrotubami (Tau). Zmiana w przetwarzaniu białka Aß z jego prekursora, app(amyloidowego białka prekursorowego), jest uznawana za istotną cechę w patogenie AD (10).

istnieją dwa rodzaje białka Aß, aß40 i Aß42. Białko Aß40 jest zwykle wytwarzane w małych ilościach, chociaż Aß42 wykazuje super produkcję z powodu mutacji genetycznych. Oba białka łączą się tworząc płytki amyloidowe. Jednak Aß42 wykazuje większą tendencję do tego niż Aß40, stanowiąc główny odpowiedzialny w tworzeniu płytek amyloidowych. Aß40 i Aß42 są wytwarzane przez proteolityczne rozszczepienie prekursorowego białka amyloidowego, APP, białka o większej błonie i normalnie ulegającego ekspresji przez wiele komórek, w tym neurony ośrodkowego układu nerwowego(10). Mutacje APP genów ułatwiają tworzenie Aß, zwłaszcza Aß – 42(fig.2), w konsekwencji zwiększając tworzenie się płytek amyloidowych (10). Zaobserwowano, że Al zwiększa neurotoksyczność białka Ab, degenerację neuronów na nie narażonych, a także agregację białka Aß(11).

białko Tau staje się nieprawidłowo fosforylowane w AD i osadza się wewnątrzkomórkowo pod postacią sparowanych włókien spiralnych o charakterystycznym mikroskopowym aspekcie. Gdy komórka umiera, włókna te agregują się jako neurofibrylarne splątania pozakomórkowe. Istnieje silny wpływ jonów Al na fosforilację, co może być przyczyną, ponieważ sploty neurofibrylarne zawierają hiperfosfolowane mikrotubule związane z białkiem Tau. Możliwe, że fosforilacja Tau jest nasilona przez istnienie blaszek myloidowych. Jego fosforylacja zakłóca szybki transport aksonalny, proces zależny od mikrotubuli(10).

zwiększone stężenie Al sprzyja powstawaniu białka Tau, a w konsekwencji powstawaniu splątków nerwiakowłókniakowych(12). W poprzednim badaniu odkryto, że płytki amyloidowe są otoczone przez reaktywne komórki glejowe, a zatem ekspozycja na Al może aktywować procesy oksydacyjne komórek glejowych, co z kolei może pośrednio uszkodzić integralność neuronów(13).

zwyrodnienie neuronów obserwowane w AD może również wystąpić z powodu stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny odnosi się do stanów takich jak niedotlenienie, charakteryzujące się upośledzonymi mechanizmami ochronnymi, ponieważ neurony stają się bardziej podatne na zmiany ekscytotoksyczne. Stres oksydacyjny jest indukowany w mózgach narażonych na działanie Al(10).

w badaniu epidemiologicznym wykazano, że osoby, które spożywały żywność o wysokiej zawartości Al, wykazywały dwukrotnie większe ryzyko rozwoju AD(14).

badania pokazują, że myszy z długotrwałą ekspozycją na rozpuszczalną sól Al mogą rozwijać AD, z selektywną utratą neuronów i funkcją cholinergiczną. Al zmniejsza również transmisję acetylocholiny i łagodzi jej uwalnianie, powodując zmniejszenie odruchów. Al pojawia się jako reduktor aktywności neuronalnej, wykazując podobieństwo do zmniejszonego działania cholinergicznego w AD. Al prowadzi do zmian behawioralnych tylko u starych królików, a nie u młodych. Tak więc Dojrzałe mózgi są bardziej podatne na toksyczność Al niż niedojrzałe (15).

końcowe rozważania

wyniki pokazują, że 68% analizowanych badań przedstawia Al jako jeden z czynników ryzyka AD, potwierdzając i opisując mechanizmy toksykologiczne, dzięki którym al wpływa na tkankę nerwową.

w tym badaniu podkreślono potrzebę zrozumienia znaczenia czynników środowiskowych, zwłaszcza narażenia na Al, jako determinantów w procesie zdrowotno-chorobowym populacji, podkreślając jej potencjał do pozytywnego lub negatywnego wpływu na naturalne procesy starzenia się.

zweryfikowano poprzez ogólną ocenę badań, że według ważnej grupy badaczy al wpływa na kilka procesów neurofizjologicznych, odpowiedzialnych za zwyrodnienie charakterystyczne dla AD. W związku z tym dowody naukowe wykazały, że w ostatnich latach Al był związany z rozwojem AD. W ten sposób zapobieganie narażeniu na niektóre czynniki środowiskowe, takie jak m.in. Al, może zmniejszyć częstość występowania przewlekłych chorób degeneracyjnych, takich jak AD, która w ostatnich latach zyskała ogromne znaczenie dla zdrowia zbiorowego na całym świecie.

podziękowania

to badanie zostało sfinansowane przez CNPq poprzez koncesję na licencjackie grant naukowy CNPq/PIBIC (proces nr 111339/2004-9) i program CAPES-ProDoc / CAPES (proces nr 00023/03-5).

2. Bates AJ. Woda jako zużyta i jej wpływ na konsumenta-czy rozumiemy zmienne? Food Chem Toxicol 2000; 38(1 Suppl):29-36.

4. Selkoe DJ. Prawidłowa i nieprawidłowa Biologia białka prekursorowego beta-amyloidu. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.

5. Yokel RA. Toksykologia aluminium w mózgu: przegląd. Neurotoxicology 2000 Octuber; 21 (5):813-28.

6. Brazylijskie Stowarzyszenie Aluminium. Aluminium i zdrowia. 2nd ed. Sao Paulo( SP): ABAL; 2000.

8. Bezpieczne-Munoz siebie, TAKAYANAGUI AMM, Lopez TM, Trevilato BMR, Geringa. Badanie wpływu neurotóxico z napromieniowania manganu, rtęci i ołowiu, przy użyciu metodycznego systematycznego przeglądu literatury jako narzędzia. Świat Zdrowia 2003, październik-grudzień; 27(4): 589-95.

10. Hang HP, Dale mm, Ritter M. farmakologia. – 4 ed. Rio de Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.

11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Wpływ glinu na neurotoksyczność pierwotnych hodowanych neuronów i na agregację białka β-amyloidu. Brain Res Bull 2001 May; 55(2):211-7.

12. Campbell a, Kumar A, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. Aluminium zwiększa poziom beta-amyloidu i ubikwityny w neuroblastomie, ale nie w komórkach glejaka. Proc Soc Exp Biol Med 2000 April; 223(4):397-402.