Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
wzrost komórek raka piersi może zależny od estrogenów. Aromataza jest głównym enzymem, który przekształca androgeny w estrogeny zarówno u kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie. Podczas gdy głównym źródłem estrogenu (głównie estradiolu) jest jajnik u kobiet przed menopauzą,głównym źródłem krążących estrogenów u kobiet po menopauzie jest konwersja androgenów nadnerczy i jajników (androstendionu i testosteronu)do estrogenów (estronu i estradiolu) przez enzym aromatazy w układach peryferyjnych.
eksemestan jest nieodwracalnym,steroidowym inaktywatorem aromatazy, strukturalnie związanym z naturalnym substratemandrostendionu. Działa jako fałszywy substrat dla enzymu aromatazy i jest przetwarzany w półprodukt, który wiąże się nieodwracalnie z aktywnym miejscem enzymu, powodując jego inaktywację, efekt znany również jako ” hamowanie samobójcze.”Eksemestan znacząco obniża stężenie estrogenu we krwiobiegupostmenopauzalnym, ale nie ma wykrywalnego wpływu na biosyntezę kortykosteroidów lub aldosteronu nadnerczy. Eksemestan nie ma wpływu na inne enzymy zawarte w szlaku steroidogennym do stężenia co najmniej 600 razy większego niż hamujące enzym aromatazy.
Farmakodynamika
wpływ na estrogeny
kobietom po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi podawano wielokrotne dawki leku exemestaner od 0,5 do 600 mg / dobę. Obserwowano zahamowanie estrogenu w osoczu (estradiolu, estronu i estronosiarczanu) począwszy od dawki dobowej 5 mg ofeksemestanu, z maksymalną supresją wynoszącą co najmniej 85% do 95%, osiągniętą po dawce 25 mg. Eksemestan 25 mg na dobę zmniejszał aromatyzację całego ciała (mierzoną przez wstrzykiwanie znakowanego radioizotopem androstendionu) o 98% u kobiet po menopauzie z rakiem piersi. Po podaniu pojedynczej dawki eksemestanu 25 mg, maksymalne zmniejszenie stężenia krążących estrogenów wystąpiło 2 do 3 dni po podaniu i utrzymywało się przez 4 do 5 dni.
wpływ na kortykosteroidy
w badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych,w których stosowano dawki do 200 mg na dobę, selektywność eksemestanu oceniano poprzez zbadanie jego wpływu na steroidy nadnerczy.Eksemestan nie wpływał na wydzielanie kortyzolu lub aldosteronu na początku leczenia lub w odpowiedzi na ACTH w jakiejkolwiek dawce. Tak więc nie jest konieczne leczenie glikokortykosteroidami lub mineralokortykoidami podczas leczenia eksemestanem.
inne efekty endokrynologiczne
eksemestan nie wiąże się znacząco z receptorami steroidowymi, z wyjątkiem niewielkiego powinowactwa do receptora androgenowego (0,28% w stosunku do dihydrotestosteronu). Powinowactwo wiązania jego 17dihydrometabolitu do receptora androgenowego jest jednak 100 razy większe niż związku macierzystego. Dobowe dawki eksemestanu do 25 mg nie miały istotnego wpływu na krążące poziomy androstendionu, dehydroepiandrosteronosiarczanu lub 17-hydroksyprogesteronu i były związane z niewielkim spadkiem poziomu testosteronu w obiegu. Zwiększenie poziomu testosteronu iandrostendionu obserwowano w dawkach dobowych 200 mg lub więcej. Adose-dependent reduction in sex hormone binding globulin (SHBG) wassobserved with daily exemestane prices of 2,5 mg or higher. Niewielkie, zależne od nieondozy zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego(FSH) w surowicy obserwowano nawet po małych dawkach, w wyniku podawania do poziomu przysadki mózgowej. Eksemestan w dawce 25 mg na dobę nie miał istotnego wpływu na czynność tarczycy .
koagulacja i działanie lipidów
w badaniu 027 z udziałem kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi leczonych eksemestanem (N=73) lub placebo (N=73) nie stwierdzono zmian w parametrach krzepnięcia po aktywacji częściowej tromboplastyny, czasu protrombinowego i fibrynogenu. Stężenie cholesterolu HDL w osoczu zmniejszyło się6 – 9% u pacjentów leczonych eksemestanem; zmieniono stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL,trójglicerydów, apolipoprotein-A1, Apolipoprotein-B i lipoprotein-A. Obserwowano również 18% wzrost stężenia homocysteiny u pacjentów leczonych produktem inexemestane w porównaniu z 12% wzrostem obserwowanym w przypadku placebo.
farmakokinetyka
Po podaniu doustnym zdrowym kobietom po menopauzie, stężenie eksemestanu w osoczu zmniejsza się w sposób polyexponentially z końcowym okresem półtrwania amean wynoszącym około 24 godzin. Farmakokinetyka eksemestanu jest proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki (od 10 do 200 mg) lub wielokrotnych dawek doustnych (od 0, 5 do 50 mg). Po wielokrotnych dawkach dobowych eksemestanu 25 mg stężenie plazmakoncentracji niezmienionego leku jest podobne do stężenia mierzonego po podaniu pojedynczej dawki. Parametry farmakokinetyczne u kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki porównano z niezdrowymi kobietami w okresie pomenopauzalnym. Po wielokrotnym podaniu, średni współczynnik oralności u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi był o 45% mniejszy niż współczynnik oralności u zdrowych kobiet po menopauzie, z odpowiednio większą ekspozycją na układ. Średnie wartości AUC po wielokrotnych dawkach u kobiet z rakiem piersi(75.4 ng * h/mL) były około dwukrotnie większe niż u zdrowych kobiet (41, 4 ng•h / mL).
wchłanianie
Po podaniu doustnym eksemestan wydaje się być wchłaniany szybciej u kobiet z rakiem piersi niż u zdrowych kobiet, przy średnim tmax wynoszącym 1,2 godziny u kobiet z rakiem piersi i 2,9 godziny u kobiet zdrowych. Około 42% znakowanego radioizotopem egzemestanu zostało wchłonięte z przewodu pokarmowego. Śniadanie o dużej zawartości tłuszczu zwiększało AUC i Cmax ofeksemestanu odpowiednio o 59% i 39% w porównaniu do posiłków na czczo.
Dystrybucja
eksemestan jest szeroko rozprowadzany w tkankach.Eksemestan wiąże się w 90% z białkami osocza, a frakcja związana jest niezależna od całkowitego stężenia. Albumina i α11-kwaśna glikoproteina przyczyniają się do wiązania. Dystrybucja eksemestanu i itymetabolity do komórek krwi jest znikoma.
metabolizm
eksemestan jest w znacznym stopniu metabolizowany, a stężenie leku w osoczu stanowi mniej niż 10% całkowitejradioaktywności. Początkowymi etapami w metabolizmie eksemestanu są utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 oraz redukcja grupy 17-ketonowej z jednoczesnym powstaniem wielu metabolitów wtórnych. Każdy metabolit stanowitylko ograniczoną ilość materiału związanego z lekiem. Metabolity sąinaktywne lub hamują aromatazę o zmniejszonej sile działania w porównaniu z lekiem rodzicym. Jeden metabolit może mieć działanie androgenne .Badania z wykorzystaniem preparatów ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izoenzymem biorącym udział w utlenianiu eksemestanu jest cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4).Eksemestan jest metabolizowany również przez aldoketoreduktazy.
eliminacja
Po podaniu zdrowym kobietom po menopauzie znakowanego radioaktywnie egzemestanu skumulowane ilości radioaktywności wydalanej w moczu i Kale były podobne (42 ± 3% w moczu i 42 ± 6% w kale w ciągu 1-tygodniowego okresu pobierania). Ilość leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem nie przekraczała 1% dawki.
specyficzne populacje
geriatryczne
zdrowe kobiety po menopauzie w wieku od 43 do 68 lat zostały zbadane w badaniach farmakokinetycznych. W tym przedziale wiekowym nie obserwowano zmian związanych z wiekiem w zakresie eksemestanofarmakokinetyki.
płeć
farmakokinetyka eksemestanu po podaniu pojedynczej tabletki 25 mg zdrowym mężczyznom na czczo (średnia wieku 32 lat) była podobna do farmakokinetyki eksemestanu u zdrowych kobiet po menopauzie (średnia wieku 55 lat).
Rasa
wpływ rasy na farmakokinetykę eksemestanu nie był oceniany.
zaburzenia czynności wątroby
badano farmakokinetykę eksemestanu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Childs-Pugh B lub C).Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 25 mg AUC eksemestanu było około 3 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników.
zaburzenie czynności nerek
pole pod krzywą AUC eksemestanu po podaniu pojedynczej dawki 25 mg było około 3 razy większe u osób z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny<35 mL/min / 1, 73 m2) w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników.
dzieci
farmakokinetyka eksemestanu nie była badana u dzieci.
interakcje z lekami
eksemestan nie hamuje żadnego z głównych Cypisoenzymów, w tym CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4.
w badaniu interakcji farmakokinetycznych z udziałem 10 ochotników w stanie zdrowiapostmenopauzy, uprzednio leczonych silnym induktorem CYP 3A4 ryfampicyną w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni,a następnie po podaniu pojedynczej dawki eksemestanu 25 mg, średnie wartości Cmax i AUC 0–∞ eksemestanu zmniejszyły się odpowiednio o 41% i 54%.
w klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP 3A4, nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. Chociaż nie przeprowadzono innych formalnych interakcji lekowychbadania z inhibitorami, wydaje się mało prawdopodobne, aby znaczący wpływ inhibitorów izoenzymu CYP na usuwanie eksemestanu.
badania kliniczne
leczenie uzupełniające we wczesnym raku piersi
międzygrupowe badanie eksemestanu 031 (IES) było arandomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem porównującym eksemestan(25 mg / dobę) vs. tamoksyfen (20 lub 30 mg/dobę) u kobiet po menopauzie z rakiem w okresie wczesnonaczyniowym. Pacjenci, którzy pozostawali wolni od choroby po otrzymaniu leczenia adiuwanttamoksyfenem przez 2 do 3 lat, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dodatkowe 3 lub 2 lata AROMASINU lub tamoksyfenu, aby ukończyć łącznie 5 lat terapii hormonalnej.
głównym celem badania było określenie, czy pod względem przeżycia wolnego od choroby bardziej skuteczne było przejście na aromasynę niż kontynuowanie leczenia tamoksyfenem przez resztę pięciu lat. Przeżycie wolne od choroby definiowano jako czas od randomizacji do czasu miejscowego lub odległego nawrotu raka piersi, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
celem drugorzędowym było porównanie dwóch terminów przeżycia całkowitego i długotrwałej tolerancji. Oceniano także czas do wystąpienia przeciwnateralinwazyjnego raka piersi oraz odległe przeżycie bez nawrotu.
łącznie 4724 pacjentów w analizie ITT (intent-to-treat)przydzielono losowo do grupy AROMASIN (tabletki eksemestanu) w dawce 25 mg raz na dobę (N =2352) lub do kontynuowania przyjmowania tamoksyfenu raz na dobę w tej samej dawce, którą otrzymano przed randomizacją (N = 2372). Dane demograficzne i wyjściowe charakterystyki nowotworów przedstawiono w tabeli 5. Wcześniejsze leczenie raka piersi jest podsumowane w tabeli 6.
Tabela 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
Race, n (%): | ||
Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
Nodal status, n (%): | ||
Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
>9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
Histologic type, n (%): | ||
Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
Receptor status*, n (%): | ||
ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
Tumor Size, n (%): | ||
≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
> 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
> 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
> 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
> 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
Tumor Grade, n (%): | ||
G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
* Wyniki badania statusu receptora obejmują Wyniki badań randomizacji próbek od osób, dla których status receptora był nieznany podczas randomizacji. ** tylko jeden podmiot w grupie exemestane miał nieznany status ER i status positivePgR. |
Tabela 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
Type of surgery, n (%): | ||
Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
Prior therapy, n (%): | ||
Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
Tamoxifen dose, n (%): | ||
20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
*dawka 30 mg była stosowana tylko w Danii, gdzie była standardem leczenia. |
Po medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 27 miesięcy i medianie okresu obserwacji wynoszącej 34,5 miesiąca odnotowano 520 zdarzeń, 213 w grupie aromasyny i 307 w grupie tamoksyfenu (Tabela 7).
Tabela 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
Event | First Events N (%) |
|
Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12. |
czas przeżycia wolny od choroby w populacji nieleczonej był statystycznie istotnie poprawiony w ramieniu aromasyny w porównaniu z ramieniem z tamoksyfenem. W przypadku dodatniej liczby receptorów hormonalnych u około 85% pacjentów uczestniczących w badaniu, wolna od choroby surowica również uległa statystycznie istotnej poprawie (HR = 0,65, 95% CI:0,53, 0,79, P = 0,00001) w ramieniu AROMASIN w porównaniu z ramieniem tamoksyfenu.Spójne wyniki obserwowano w podgrupach pacjentów z chorobą guzkowatą lub dodatnią oraz pacjentów, którzy byli lub nie byli poddawani wcześniej chemioterapii.
aktualizacja czasu przeżycia całkowitego po 119 miesiącach obserwacji nie wykazała istotnej różnicy między dwiema grupami, z 467 zgonami (19,9%) występującymi w grupie AROMASIN i 510 zgonami(21,5%) w grupie tamoksyfenu.
tabela 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
ITT Population | ||
Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
ER and/or PgR positive | ||
Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
*Not adjusted for multipletesting. |
Rysunek 1: Choroba-FreeSurvival w badaniu IES u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi (ITTPopulation)
leczenie zaawansowanego raka piersi
eksemestan w dawce 25 mg podawany raz na dobę oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym,wielonarodowym badaniu porównawczym oraz w dwóch wieloośrodkowych, jednoramiennych badaniach kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, które miały chorobę postęppo leczeniu tamoksyfenem w chorobie przerzutowej lub jako leczenie uzupełniające.Niektórzy pacjenci otrzymywali również wcześniejsze leczenie cytotoksyczne, albo jako adiuwantleczenie lub w przypadku choroby z przerzutami.
podstawowym celem tych trzech badań była ocena obiektywnego odsetka odpowiedzi (odpowiedź całkowita i odpowiedź częściowa ). W badaniu porównawczym oceniano również czas do progresji nowotworu i całkowity czas przeżycia. Wskaźniki odpowiedzi oceniano na podstawie kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), a w badaniu porównawczym przedstawiono je zewnętrznej Komisji Rewizyjnej, która była zaślepiona do leczenia pacjentów. W badaniu porównawczym 769 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 25 mg octanu megestrolu (tabletki eksemestanu) raz na dobę (n = 366) lub 40 mg octanu megestrolu cztery razy na dobę (n = 403). Dane demograficzne i wyjściowe przedstawiono w tabeli 9.
tabela 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
ECOG Performance Status | ||
0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
Receptor Status | ||
ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
Site of Metastasis | ||
Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
Prior Tamoxifen Therapy | ||
Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
Advanced Disease, Outcome | ||
CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
Prior Chemotherapy | ||
For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. Obiektywne wskaźniki odpowiedzi obserwowane w dwóch ramionach leczenia wykazały, że AROMASIN nie różni się od megestroloctanu. Wskaźniki odpowiedzi dla AROMASIN z dwóch jednoramiennych badań wynosiły 23,4% i 28,1%.
Tabela 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
CR (%) | 2.2 | 1.2 |
PR (%) | 12.8 | 11.2 |
SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = przedział ufności, ma = octan megestrolu, AR=AROMASIN |
w grupach leczonych było zbyt mało zgonów, aby wyciągnąć wnioski na temat różnic dotyczących przeżycia całkowitego. Krzywą Kaplana-Meiera dla czasu do progresji nowotworu w badaniu porównawczym przedstawiono na fig. 2.
Rysunek 2: Czas do progresji guza w badaniu porównawczym kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, których choroba postępowała po terapii tamoksyfenem