streszczenie i wprowadzenie

Streszczenie

wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest niezbędny do rozwoju raka szyjki macicy i zaproponowano włączenie testów molekularnych na obecność HPV w badaniach przesiewowych i leczeniu pacjentów. Istnieją wystarczające dowody naukowe, aby zalecić testowanie DNA HPV w selekcji kobiet z niejednoznaczną cytologią i w obserwacji po leczeniu zmian prekursorowych. Jednak ze względu na niską specyficzność kliniczną i dodatnią wartość prognostyczną, badania DNA HPV nie były do tej pory zalecane jako podstawowe badania przesiewowe w Europie. Ogólnie rzecz biorąc, diagnostyczne testy HPV muszą wykazać dokładność, odtwarzalność i przydatność kliniczną, zanim będą mogły być stosowane w zarządzaniu pacjentami i wdrażane w programach badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy. W artykule omówiono diagnostykę HPV opartą na RNA oraz rolę wykrywania mRNA E6/E7 jako markera prognostycznego rozwoju raka szyjki macicy. Badanie mRNA HPV E6/E7 w kierunku typów wysokiego ryzyka wydaje się lepiej korelować z ciężkością zmiany w porównaniu z badaniem DNA HPV i jest potencjalnym markerem w identyfikacji kobiet zagrożonych rozwojem raka szyjki macicy. Obecnie dostępne są komercyjne testy do jednoczesnego genotypowania i wykrywania mRNA E6/E7 spośród pięciu najczęstszych typów HPV wysokiego ryzyka i wymagają dalszej oceny w zakresie pierwotnego badania przesiewowego, oceny stanu zdrowia i obserwacji po leczeniu.

wprowadzenie

rak szyjki macicy jest drugim najczęstszym nowotworem wśród kobiet na świecie z około 493 000 nowych przypadków i 274 000 zgonów w 2002 roku. Większość przypadków pojawia się w wieku od 30 do 50 lat, gdy kobiety są aktywnie zaangażowane w swoją karierę i opiekę nad swoimi rodzinami. W związku z tym łączna liczba utraconych lat życia jest znacznie wyższa niż w przypadku innych nowotworów żeńskich, które mają późniejszy wiek. Niektóre rodzaje wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) zostały ustalone jako główną przyczyną raka szyjki macicy. Zarówno przednowotworowe, jak i złośliwe zmiany nabłonkowe szyjki macicy są związane z HPV (ryc. 1).

HPV jest najczęstszą infekcją przenoszoną drogą płciową wśród mężczyzn i kobiet i szacuje się, że 70% kobiet aktywnych seksualnie nabywa zakażenia HPV w pewnym momencie ich życia. Wyizolowano ponad 100 różnych genotypów, a co najmniej 40 infekuje nabłonkową wyściółkę przewodu anogenitalnego i aerodigestoinowego. Na podstawie badań epidemiologicznych wirusy HPV klasyfikuje się jako typy wysokiego, prawdopodobnie wysokiego i niskiego ryzyka ( Tabela 1 ). Uporczywe zakażenie jednym z typów wysokiego ryzyka jest pierwszym krokiem w karcynogenezie. Zdecydowana większość zakażeń HPV ma przebieg bezobjawowy i przemijający, zwłaszcza u młodych ludzi, a ponad 90% nowych zakażeń ustępuje w ciągu 2 lat. Nie jest jednak do końca zrozumiałe, dlaczego zakażenia HPV ustępują u niektórych osób, a u innych prowadzą do nowotworów szyjki macicy o wysokim stopniu nasilenia. Uważa się, że kilka czynników wirusowych i gospodarza odgrywa rolę w karcynogenezie szyjki macicy. Znane kofaktory to palenie tytoniu, długotrwałe doustne stosowanie antykoncepcji, współistniejące zakażenie wirusem HIV i wysoka parzystość, podczas gdy HSV-2, Chlamydia trachomatis, immunosupresja, dieta i odżywianie są prawdopodobnymi kofaktorami. Na całym świecie zbiorcze dane z badań kontrolnych wskazują, że DNA HPV można wykryć u 99,7% kobiet z potwierdzonym histologicznie rakiem płaskonabłonkowym i u 13,4% kobiet kontrolnych z prawidłową cytologią.

wirusy HPV to małe, bezotoczkowe wirusy DNA o średnicy około 55 nm, które infekują komórki podstawne i replikują się w jądrze płaskonabłonkowych komórek nabłonkowych. Genomowa organizacja każdego z brodawczaków jest niezwykle podobna i można ją podzielić na trzy regiony funkcjonalne (ryc. 2). Po zakażeniu wczesne geny HPV (E6, E7, E1, E2, E4 i E5) ulegają ekspresji, a DNA wirusa replikuje się z postaci episomalnej wirusa. W górnej warstwie nabłonka Genom wirusowy jest dalej replikowany, a późne geny (L1 i L2) i E4 ulegają ekspresji (ryc. 3). Wirus szopy może następnie zainicjować nowe infekcje. Zmiany wewnątrznabłonkowe o niskim stopniu nasilenia wspierają produktywną replikację wirusa. Progresja zmian wewnątrznabłonkowych i inwazyjnych raków wysokiego stopnia jest związana z utrzymującym się zakażeniem HPV wysokiego ryzyka i integracją genomu HPV z chromosomami gospodarza, utratą lub zakłóceniem E2 i późniejszą regulacją ekspresji E6 i E7 (ryc. 3). E6 i E7 są onkogenami wirusa i ekspresja tych genów jest wymagana do transformacji złośliwej. Między innymi, E6 i E7 pośredniczą w degradacji supresorów nowotworowych p53 i RB, odpowiednio, i zakłócają regulację cyklu komórkowego. Białka E6 i E7 z typów niskiego ryzyka są mniej kompetentne w zakłócaniu funkcji p53 i pRb niż białka E6 / E7 z typów wysokiego ryzyka. Dlatego też zakażenia HPV niskiego ryzyka są związane z łagodnymi proliferacjami, takimi jak brodawki narządów płciowych i wewnątrznabłonkowe zmiany małego stopnia, podatne na regresję.