według Marvina i wsp. sHSPs niezależnie wyrażają się nie tylko w odpowiedzi na szok cieplny, ale także pełnią role rozwojowe w stadiach embrionalnych lub młodocianych ssaków, ryb teleostatycznych i niektórych genomów niższych kręgów. hspb1 (HSP27) jest wyrażany podczas stresu i podczas rozwoju zarodka, somitów, śródmózgowia, serca i soczewki u danio pręgowanego. Ekspresja genu hspb4, kodującego Alfa krystalinę, znacznie wzrasta w soczewce w odpowiedzi na szok cieplny.
Upregulation in stressEdit
produkcja wysokich poziomów białek szoku cieplnego może być również wywołana przez ekspozycję na różne rodzaje warunków stresowych środowiskowych, takich jak infekcja, zapalenie, ćwiczenia, ekspozycja komórki na toksyny (Etanol, arsen, metale śladowe i światło ultrafioletowe, między innymi), głód, niedotlenienie (brak tlenu), niedobór azotu (w roślinach) lub brak wody. W konsekwencji, białka szoku cieplnego są również określane jako białka stresu i ich upregulation jest czasami opisane bardziej ogólnie jako część reakcji na stres.
mechanizm, za pomocą którego szok cieplny (lub inne stresory środowiskowe) aktywuje współczynnik szoku cieplnego, został określony u bakterii. Podczas stresu cieplnego białka błony zewnętrznej (OMPs) nie składają się i nie mogą prawidłowo wstawić się do błony zewnętrznej. Gromadzą się w przestrzeni peryplazmicznej. Te OMPs są wykrywane przez DegS, wewnętrzną proteazę błonową, która przekazuje sygnał przez membranę do czynnika transkrypcyjnego sigmaE. Jednak niektóre badania sugerują, że wzrost uszkodzonych lub nieprawidłowych białek przynosi HSP do działania.
niektóre bakteryjne białka szoku cieplnego są regulowane za pomocą mechanizmu obejmującego Termometry RNA, takie jak termometr FourU, element ROSE i element regulacyjny hsp90 cis.
Petersen i Mitchell odkryli to w D. melanogaster łagodna obróbka wstępna szoku cieplnego, która indukuje ekspresję genu szoku cieplnego (i znacznie zwiększa przeżywalność po kolejnym szoku cieplnym o wyższej temperaturze) wpływa głównie na translację Posłańca RNA, a nie transkrypcję RNA. Białka szoku cieplnego są również syntetyzowane w D. melanogaster podczas odzyskiwania z długotrwałego narażenia na zimno w przypadku braku szoku cieplnego. Łagodna obróbka wstępna szoku cieplnego tego samego rodzaju, która chroni przed śmiercią przed kolejnym szokiem cieplnym, zapobiega również śmierci z powodu ekspozycji na zimno.
rola jako opiekunówedytuj
kilka białek szoku cieplnego funkcjonuje jako wewnątrzkomórkowe białka opiekuńcze dla innych białek. Odgrywają ważną rolę w interakcjach białko-białko, takich jak fałdowanie i pomoc w ustanowieniu właściwej konformacji białka (kształtu) i zapobieganiu niechcianej agregacji białek. Pomagając ustabilizować częściowo rozłożone białka, HSPs pomaga w transporcie białek przez błony w komórce.
niektórzy członkowie rodziny HSP ulegają ekspresji na niskim lub umiarkowanym poziomie we wszystkich organizmach ze względu na ich zasadniczą rolę w utrzymaniu białka.
Zarządzanie
białka szoku cieplnego występują również w Warunkach bezstresowych, po prostu „monitorując” białka komórki. Przykładem ich roli jako ” monitorów „jest to, że przenoszą stare białka do” pojemnika do recyklingu ” (proteasomu) komórki i pomagają nowo zsyntetyzowanym białkom prawidłowo się składać.
te działania są częścią własnego systemu naprawczego komórki, zwanego „komórkową odpowiedzią na stres” lub „odpowiedzią na szok cieplny”.
Ostatnio istnieje kilka badań, które sugerują korelację między HSPs a ultradźwiękami o podwójnej częstotliwości, co wykazano za pomocą maszyny LDM-MED.
białka szoku cieplnego wydają się być bardziej podatne na samodegradację niż inne białka z powodu powolnego działania proteolitycznego na siebie.
Kardiowaskularyzacja
białka szoku cieplnego wydają się pełnić istotną rolę sercowo-naczyniową. Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 i Alfa B krystaliny wszystkie zostały zgłoszone jako mające rolę w kardiowaskulaturze.
hsp90 wiąże zarówno śródbłonkową syntazę tlenku azotu, jak i rozpuszczalną cyklazę guanylanową, które z kolei biorą udział w relaksacji naczyń.
określone hspb7 (cvhsp-sercowo-naczyniowe białko szoku cieplnego) jako białko szoku cieplnego serca. Gata4 jest niezbędnym genem odpowiedzialnym za morfogenezę serca. Reguluje również ekspresję genów hspb7 i hspb12. Zubożenie Gata4 może skutkować zmniejszeniem poziomu transkrypcji hspb7 i hspb12, co może prowadzić do miopatii sercowych w zarodkach danio pręgowanego, jak obserwowali Gabriel i wsp.
hspb7 działa również w dolnej regulacji pęcherzyków Kupffera, która odpowiada za regulację lewej i prawej asymetrii serca u danio pręgowanego. Wraz z hspb7, hspb12 bierze udział w określaniu lateralizacji serca. Kinaza szlaku sygnałowego komórek tlenku azotu, kinaza białkowa G, fosforyluje małe białko szoku cieplnego, hsp20. Fosforylacja Hsp20 dobrze koreluje z relaksacją mięśni gładkich i jest jedną z istotnych fosfoprotein zaangażowanych w ten proces. Hsp20 wydaje się znaczący w rozwoju fenotypu mięśni gładkich podczas rozwoju. Hsp20 pełni również znaczącą rolę w zapobieganiu agregacji płytek krwi, funkcji miocytów serca i zapobieganiu apoptozie po urazie niedokrwiennym oraz funkcji mięśni szkieletowych i odpowiedzi insulinowej mięśni.
Hsp27 jest główną fosfoproteiną podczas skurczów kobiet. Hsp27 działa w małych migracjach mięśni i wydaje się pełnić integralną rolę.
odporność
funkcja białek szoku cieplnego w odporności opiera się na ich zdolności do wiązania nie tylko całych białek, ale także peptydów. Powinowactwo i specyficzność tej interakcji jest zwykle niska.
wykazano, że przynajmniej niektóre z HSP posiadają tę zdolność, głównie hsp70, hsp90, gp96 i kalretykulina, a ich miejsca wiązania peptydów zostały zidentyfikowane. W przypadku gp96 nie jest jasne, czy może on wiązać peptydy in vivo, chociaż stwierdzono jego miejsce wiązania peptydów. Ale funkcja immunologiczna gp96 może być niezależna od peptydów, ponieważ bierze udział w prawidłowym składaniu wielu receptorów immunologicznych, takich jak TLR lub integryny.
poza tym, HSP mogą stymulować receptory immunologiczne i są ważne w prawidłowym składaniu białek zaangażowanych w prozapalne szlaki sygnałowe.
funkcja w prezentacji antygenuedytuj
prezentacja MHCIEDYTUJ
w uproszczonym ujęciu tego szlaku HSP zazwyczaj nie są wymienione: peptydy antygenowe są generowane w proteasomie, transportowane do ER przez transporter białka TAP i ładowane do MHCI, które następnie przechodzi przez szlak wydzielniczy na błonie osocza.
ale HSP odgrywają ważną rolę w transferze białek do proteasomu i wygenerowanych peptydów do MHCI. Hsp90 może kojarzyć się z proteasomem i przejmować wygenerowane peptydy. Następnie może kojarzyć się z hsp70, który może zabrać peptyd dalej do kranu. Po przejściu przez TAP ważna staje się erekcja-kalretykulina wiąże peptydy i wraz z gp96 tworzy kompleks obciążający peptydy dla MHCI.
to przekazywanie peptydów jest ważne, ponieważ HSPs może chronić hydrofobowe pozostałości w peptydach, które w przeciwnym razie byłyby problematyczne w wodnym cytozolu. Również prosta dyfuzja peptydów byłaby zbyt nieskuteczna.
prezentacja MHCII
w prezentacji MHCII HSP biorą udział w endocytozie zależnej od klatryny. Również, gdy HSP są zewnątrzkomórkowe, mogą one kierować związane z nimi peptydy do szlaku MHCII, chociaż nie wiadomo, w jaki sposób odróżnia się je od przedstawionych krzyżowo (patrz poniżej).
Autofagyedit
HSPs biorą udział w klasycznej makroautofagii, gdy Agregaty białkowe są zamknięte przez podwójną błonę, a następnie degradowane. Są one również zaangażowane w specjalny rodzaj autofagii zwany „autofagią pośredniczoną przez opiekuna”, kiedy umożliwiają białkom cytozolowym dostanie się do lizosomów.
prezentacja Krzyżowaedytuj
Gdy HSP są zewnątrzkomórkowe, mogą wiązać się ze specyficznymi receptorami na komórkach dendrytycznych (DC) i promować krzyżową prezentację ich przenoszonych peptydów. Najważniejszymi receptorami w tym przypadku są receptory padlinożerne, głównie SRECI i LOX-1. Receptor zmiatający CD91 został wcześniej zaproponowany jako wspólny receptor HSP. Ale teraz jego znaczenie jest kontrowersyjne, ponieważ większość typów DC nie wyraża CD91 w odpowiednich ilościach, a zdolność wiązania dla wielu HSP nie została udowodniona. Stymulacja niektórych receptorów zmiatających może nawet powodować immunosupresję, tak jest w przypadku SRA.
LOX-1 i SRECI podczas stymulacji prowadzą HSP z powiązanymi peptydami do prezentacji krzyżowej. LOX-1 wiąże głównie hsp60 i hsp70. SRECI jest obecnie uważany za wspólny receptor białka szoku cieplnego, ponieważ wiąże hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96 i GRP170.
znaczenie dla tego typu krzyżowej prezentacji jest duże, zwłaszcza w przypadku nowotworów-immunosurveillance. Dzięki HSP związany peptyd jest chroniony przed degradacją w przedziałach komórek dendrytycznych, a skuteczność prezentacji krzyżowej jest wyższa. Również internalizacja kompleksu peptydowego HSP jest skuteczniejsza niż internalizacja rozpuszczalnych antygenów. Komórki nowotworowe Zwykle eksprymują tylko kilka antygenów, które mogą być skierowane przez układ odpornościowy, a także nie wszystkie komórki nowotworowe je eksprymują. Z tego powodu ilość antygenów nowotworowych jest ograniczona, a wysoka skuteczność prezentacji krzyżowej jest niezbędna do uzyskania silnej odpowiedzi immunologicznej.
Hsp70 i hsp90 są również zaangażowane wewnątrzkomórkowo w cytozolową drogę krzyżowej prezentacji, gdzie pomagają antygenom dostać się z endosomu do cytozolu.
białka szoku cieplnego jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniamiedit
zewnątrzkomórkowe białka szoku cieplnego mogą być wykrywane przez odporność jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniami (DAMPs). Są w stanie oddziaływać z receptorami rozpoznawania wzorców, takimi jak TLR2 lub TLR4 i aktywować komórki prezentujące antygen poprzez regulację cząsteczek Ko-stymulacji (CD80, CD86, CD40), cząsteczek MHC oraz cytokin prozapalnych i Th1.
białka szoku cieplnego mogą sygnalizować również przez receptory zmiatające, które mogą wiązać się z TLRs lub aktywować prozapalne ścieżki wewnątrzczaszkowe, takie jak MAPK lub NF-kB. Z wyjątkiem SRA, który obniża odpowiedź immunologiczną.
jak białka szoku cieplnego dostają się do przestrzeni pozakomórkowejedit
białka szoku cieplnego mogą być wydzielane z komórek odpornościowych lub komórek nowotworowych przez niekanoniczny szlak sekrecji lub Szlak bez przewodnika, ponieważ nie mają peptydu prowadzącego, który kieruje białka do retikulum endoplazmatycznego. Wydzielanie niekanoniczne może być podobne do tego, które występuje w przypadku IL1b i jest indukowane przez warunki stresowe.
inną możliwością jest uwalnianie HSP podczas martwicy komórek lub wydzielanie HSP w exosomach. Podczas specjalnych typów apoptotycznej śmierci komórek (np. wywołanej przez niektóre chemioterapeutyki), HSPs może również pojawić się po zewnątrzkomórkowej stronie błony plazmatycznej.
toczy się debata na temat tego, jak długo HSP może utrzymywać swój peptyd w przestrzeni pozakomórkowej, przynajmniej dla hsp70 kompleks z peptydem jest dość stabilny.
rola pozakomórkowych HSP może być różna. W dużej mierze od kontekstu tkanki zależy, czy HSPs pobudzi układ odpornościowy, czy też stłumi odporność. Mogą promować odpowiedzi Th17, Th1, Th2 lub Treg w zależności od komórek prezentujących antygen.
w rezultacie kliniczne zastosowanie białek szoku cieplnego jest zarówno w leczeniu raka (wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej), jak i w leczeniu chorób autoimmunologicznych (tłumienie odporności).
LensEdit
Alfa krystalina (α4 – krystalina) lub hspb4 bierze udział w rozwoju soczewki u danio pręgowanego, ponieważ wyraża się w odpowiedzi na szok cieplny w zarodku danio pręgowanego w jego stadiach rozwojowych.