wprowadzenie
choroby proliferacyjne komórek B są zwykle związane z wytwarzaniem i wydzielaniem do krwi immunoglobuliny monoklonalnej lub jej fragmentu, który może odkładać się w narządach w formie zorganizowanej jako kryształy, włókniny lub mikrotubule lub w formie niezorganizowanej (ziarnistej). Ta immunoglobulina będzie głównie odkładana w nerce, nie tylko dlatego, że jest to silnie unaczyniony narząd, ale także dlatego, że kanaliki nerkowe odgrywają dominującą rolę w metabolizmie immunoglobulin.Diagnostyka zajętości nerek spowodowanej odkładaniem się immunoglobulin jest rozszerzana o opracowanie i rutynowe wdrożenie różnych procedur laboratoryjnych (barwienie przeciwciałami
specyficznymi dla łańcuchów świetlnych kappa i lambda, badanie mikroskopem elektronowym, opracowanie procedur o zwiększonej czułości wykrywania składnika monoklonalnego we krwi lub moczu).2 choroba osadzania się łańcucha lekkiego (LcdD) charakteryzuje się uogólnionym osadzaniem pojedynczego rodzaju łańcucha lekkiego wzdłuż błony podstawnej nerki. LCDD zwykle występuje podczas dyskrazji komórek plazmatycznych lub innego zaburzenia limfoproliferacyjnego, ale może również wystąpić w przypadku braku jakiegokolwiek zaburzenia hematologicznego ,w którym to przypadku jest
nazywany idiopatycznym LCDD. Ciężka niewydolność nerek występuje u większości pacjentów pomimo leczenia.3,4 najbardziej typową zmianą nerek jest guzkowa miażdżyca kłębuszków nerkowych, w której wzdłuż błony podstawnej kłębuszków występują guzki mezangialne i odkładanie się typu jedno łańcuchowego. Jednak diagnoza będzie oparta na lekkim osadzaniu łańcucha wzdłuż rurowej membrany piwnicy. Celem pracy była ocena naszych doświadczeń z tą rzadką chorobą.
materiały i metody
zbadano przypadki LCDD rozpoznane w naszym szpitalu wśród wszystkich biopsji dorosłych wykonanych w latach 1978-2005. Dane kliniczne i patologiczne oraz przebieg pacjenta badano na podstawie dokumentacji klinicznej oraz informacji dostarczonych przez lekarzy, z którymi pacjent był w bezpośrednim kontakcie w momencie zamknięcia badania. Wszystkie biopsje nerek wykonane w wyżej wymienionym okresie zostały odczytane przez tego samego patologa. Wszystkie próbki zdiagnozowane jako LCDD zostały przetworzone do badań za pomocą mikroskopii świetlnej (LM) i immunofluorescencji (IF).
próbki od pięciu pacjentów analizowano również za pomocą mikroskopii elektronowej (EM). Rozpoznanie LCDD zostało postawione w badaniu IF, w którym zastosowano surowice przeciwko łańcuchom lekkim kappa i lambda. Zabieg ten jest rutynowo wykonywany w naszym szpitalu od 2002 roku. Analizuje się obecność guzkowej miażdżycy kłębuszków nerkowych, rozkład osadów łańcuchowych, pogrubienie błon piwnicznych, stopień zaangażowania tubulointerstitialnego i obecność związanego z tym zajęcia nerek ze szpiczaka nerki. Ostrą niewydolność nerek (ARF) lub szybko postępującą niewydolność nerek (rpri) zdefiniowano jako obecność niewydolności nerek w czasie biopsji nerki z prawidłową wcześniej czynnością nerek lub podwojenie podstawowej kreatyniny w krótkim okresie (krótszym niż 30 dni). U pacjentów, u których stwierdzono uszkodzenie nerek przez okres dłuższy niż 30 dni, z danymi dotyczącymi czynności nerek podobnymi do danych stwierdzonych w momencie rozpoznania, oraz u pacjentów z ultrasonograficznie małymi i słabo zróżnicowanymi nerkami zdiagnozowano przewlekłą niewydolność nerek (CRF). Badania przesiewowe w kierunku dyskrazji komórek plazmatycznych oparto na wcześniej ustalonych kryteriach
.U pięciu pacjentów badano celulozę szpiku kostnego, a u dwóch z tych pacjentów przeprowadzono również cytometrię przepływową. U wszystkich pacjentów przeprowadzono elektroforezę krwi, a łańcuchy świetlne badano w moczu pięciu z nich za pomocą nefelometrii. Immunofixation w krwi lub moczu był dostępny w każdym przypadku. Pacjenci z danymi klinicznymi wskazującymi na zaangażowanie innych narządów byli uważani za pacjentów z zaangażowaniem pozajelitowym z powodu odkładania się łańcucha lekkiego.
wyniki
sześć przypadków LCDD, wszystkie zdiagnozowane w okresie 1999-2005, zidentyfikowano u czterech kobiet i dwóch mężczyzn ze średnią wieku 57 lat (zakres, 37-74). Wszyscy pacjenci mieli zaawansowaną niewydolność nerek i białkomocz w momencie rozpoznania, ze średnim stężeniem kreatyniny w osoczu 4, 3 ± 1, 59 mg/dL i białkomoczem 4, 3 ± 1, 7 g/24 h. U czterech pacjentów (66%) stwierdzono ostre lub szybko postępujące uszkodzenie nerek, a u dwóch pacjentów przewlekłą niewydolność nerek. Elektroforeza krwi w żadnym wypadku nie wykryła pików monoklonalnych. Hipogammaglobulinemię stwierdzono u 5 pacjentów (83,3%). U pacjenta badanie łańcucha lekkiego w moczu wykazało selektywne zwiększenie łańcucha lekkiego kappa, co sugeruje szczyt monoklonalny (u tego pacjenta zdiagnozowano później szpiczaka).
szpik kostny badano u 5 pacjentów. Spośród nich u trzech pacjentów rozpoznano szpiczaka, dwóch na podstawie badania szpiku kostnego, a jednego na obrazach litycznych. Wszystkie aspiracje szpiku kostnego wykazały odsetek komórek plazmatycznych mniejszy niż 10%, a szpiczaka zdiagnozowano na podstawie badania cytometrii u dwóch pacjentów, u których przeprowadzono takie badanie. LCDD był pierwszym objawem choroby u wszystkich 3 pacjentów ze szpiczakiem. U 3 pacjentów nie stwierdzono występowania szpiczaka ani innych dyskrazji komórek plazmatycznych.
Tabela I przedstawia charakterystykę biopsji nerek. Wszystkie wykazały zgrubienie i osady łańcuchowe kappa w rurkowej błonie Piwnicznej. Wzór guzkowy (rys. 1) z osadzaniem łańcuchowym kappa w GBM, kapsułce Bowmana i mesangium (rys. 2), obserwowano u 5 pacjentów (83,3%). U pacjenta stwierdzono udział tubulointerstitialu z naciekiem limfoplazmocytarnym w śródmiąższu i odlewach z obwodową reakcją komórkową i odkładaniem łańcucha kappa w odlewach i TBM.
hemodializę należało rozpocząć u 5 pacjentów (4 z ARF lub RPRI i jeden z CRF). Dwóch z tych pacjentów miało szpiczaka. Średni czas od rozpoznania do rozpoczęcia dializy wynosił 46 dni (zakres, 0-180). U pacjentów, u których zdiagnozowano szpiczaka i idiopatyczną LCDD, czas do rozpoczęcia dializy wynosił odpowiednio 96 dni (zakres, 13-180) i 7 dni (zakres, 0-13). W przypadku pacjentów z niewydolnością serca i epizodami napadowego migotania przedsionków z echokardiograficznymi (przerost lewej komory) i elektrokardiograficznymi (względne mikrowoltaż) dowodami sugerującymi zajęcie serca przez DEPOZYT immunoglobulin.
trzech pacjentów otrzymało leczenie immunosupresyjne. Dwóch pacjentów ze szpiczakiem otrzymało cykle VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon), a jeden pacjent z idiopatycznym LCDD był leczony kortykosteroidami. Trzeci pacjent, u którego zdiagnozowano szpiczaka, zmarł 15 dni po przyjęciu z powodu powikłań zakaźnych i nie otrzymał chemioterapii. Pacjentka z idiopatycznym LCDD była leczona tylko przez cztery miesiące, ponieważ rozwinęła bakteriemię indukowaną cewnikiem, która wymagała przerwania leczenia kortykosteroidami. Zmarła po dwóch latach obserwacji.
czas obserwacji od rozpoznania do zgonu lub zakończenia badania był bardzo zmienny (15 dni-59 miesięcy), średnio 27 miesięcy. Średni czas obserwacji wynosił 15 miesięcy u pacjentów ze szpiczakiem (15 dni-40 miesięcy) i 38 miesięcy (26-54 miesiące) u pacjentów ze szpiczakiem idiopatycznym. Spośród 4 pacjentów, którzy zmarli (66,6%), 2 miało szpiczaka. Średni czas przeżycia pacjentów ze szpiczakiem wynosił 13 tygodni (jeden zmarł po 15 dniach, a drugi po 6 miesiącach), w porównaniu do średniego czasu przeżycia 110 tygodni u pacjentów z idiopatycznym LCDD (jeden zmarł po 26 miesiącach, a drugi po 29 miesiącach).
dwóch z 6 badanych pacjentów, jeden ze zdiagnozowanym idiopatycznym LCDD, a drugi ze szpiczakiem, nadal żyło w momencie zamknięcia badania. Pacjent z rozpoznanym idiopatycznym LCDD kontynuuje dializę po prawie 5 latach obserwacji, nie doświadczył zaangażowania innych narządów lub złośliwej choroby hematologicznej i jest na liście oczekujących na przeszczep nerki, chociaż wskazania tego leczenia są wątpliwe według niektórych autorów.Po chemioterapii u pacjenta ze szpiczakiem występuje stabilna czynność nerek, bez konieczności stosowania terapii zastępczej po 40 miesiącach obserwacji.
dyskusja
badania z sekcji zwłok u pacjentów ze szpiczakiem wykazały zajęcie nerek przez LCDD w 5% przypadków. Jednak częstotliwość diagnozowania choroby jest znacznie niższa.8 wszystkie nasze przypadki zostały zdiagnozowane w latach 1999-2005 spośród wszystkich 640 biopsji nerek wykonanych w tym okresie, co stanowi odsetek LCDD 1%, większy niż w innych seriach.8,9 w naszej analizie LCDD było częstsze u kobiet i występowało u osób w średnim wieku, choć nie można tego wykluczyć u młodych ludzi.
W przeciwieństwie do wyników innych serii, pik monoklonalny nie mógł być wykryty we krwi lub moczu u żadnego pacjenta, co może być związane z czułością stosowanych procedur diagnostycznych. W związku z tym należy wystąpić o immunofixację krwi i moczu, rutynowo lub w przypadku silnego podejrzenia klinicznego, nawet jeśli elektroforeza jest prawidłowa. Jednak nawet wrażliwe procedury, takie jak immunofixacja, nie są w stanie wykryć piku monoklonalnego w nawet 30% przypadków. Biopsja nerek odgrywa zatem zasadniczą rolę w diagnostyce LCDD i związanej z nią dysproteinemii, o czym świadczą te i inne badania.10 Większość naszych pacjentów cierpiała na hipogammaglobulinemię i albuminurię, a zatem wyniki te powinny prowadzić do podejrzeń o jakąś formę choroby odkładania immunoglobulin, jak sugerują inne badania.11,12 klinicznie LcdD zaczęło się u większości naszych pacjentów jako ARF / RPRI związane z białkomoczem nerczycowym. Ponieważ nie wykryto piku monoklonalnego we krwi i moczu u żadnego z naszych pacjentów, należy również podejrzewać LCDD w przypadku niewydolności nerek i białkomoczu o nieznanym pochodzeniu. Biopsja nerki jest wymagane do diagnozy.
u wszystkich naszych pacjentów Łańcuch zdeponowany w nerce był typu kappa. Jest to łańcuch złożony głównie w LCDD według wszystkich serii, w przeciwieństwie do amyloidozy, gdzie osadza się łańcuch lambda.13,14 Klasyczny wzór guzkowej miażdżycy kłębuszków nerkowych stwierdzono w większości naszych biopsji (83%), a samo zaangażowanie tubulointerstitialne, z naciekiem limfoplazmocytarnym, wystąpiło u jednego pacjenta. Badanie szpiku kostnego nie zawsze jest diagnostyczne, dlatego konieczne byłoby rutynowe barwienie surowicami anty-kappa i anty-lambda, aby zapobiec nierozpoznaniu choroby.
rozpoznanie szpiczaka można postawić za pomocą badania cytometrii przepływowej5,ale ponieważ analiza ta nie jest wykonywana w wielu szpitalach, celulozowość szpiku nadal jest kryterium diagnostycznym wraz z monoklonalnym szczytem we krwi lub moczu i zaangażowaniem innych narządów. Odsetek komórek plazmatycznych w szpiku kostnym nie był wyższy niż 10% u żadnego z naszych pacjentów, więc jeśli to kryterium zostanie zastosowane, rozpoznanie szpiczaka może być opóźnione. Tak więc, gdy dyskrazja komórek plazmatycznych, takich jak LCDD, jest silnie podejrzewana, fenotyp komórek plazmatycznych musiałby zostać określony, aby wykluczyć patologię nowotworu hematologicznego. Stało się tak u jednego z naszych pacjentów, który przeszedł dwa aspiracje szpiku kostnego z miesięczną przerwą. W obu próbkach (5%) poziom celulozy był podobny, ale cytometria przepływowa przeprowadzona w drugim aspiracie umożliwiła rozpoznanie szpiczaka.
zapotrzebowanie na dializę było wysokie (83%) w całej grupie, ale szczególnie u pacjentów z idiopatycznym LCDD, u których wszyscy wymagali dializy i wcześniej niż w grupie szpiczaka.
chemioterapia, która jest niekwestionowana u pacjentów ze szpiczakiem, budzi kontrowersje, gdy nie ma choroby nowotworowej. Jednak ogólna praktyka polegała na leczeniu kortykosteroidami i melfalanem, niezależnie od związanej z tym choroby hematologicznej, chociaż pacjenci ze szpiczakiem częściej otrzymują cykle VAD, które wydają się mieć ochronny wpływ na przeżycie pacjenta.15-18 ostatnich badań wykazało zniknięcie złogów łańcucha lekkiego w nerce po leczeniu chemioterapią i przeszczepem szpiku kostnego, 17,19, które wspierałyby intensywną terapię u pacjentów z LCDD. Dwóch naszych pacjentów ze szpiczakiem otrzymało cykle VAD, a u jednego z nich uzyskano poprawę czynności nerek.
śmiertelność była wysoka u naszych pacjentów. Ta sama liczba pacjentów zmarła w grupie szpiczaka i idiopatycznej LCDD, ale średni czas obserwacji od rozpoznania do zgonu był dłuższy u pacjentów z idiopatycznym LcdD (110 vs 13 tygodni). To, w połączeniu z dłuższym czasem obserwacji u pacjentów z idiopatycznym LCDD (38 w porównaniu z 15 miesiącami), sugeruje, że obecność szpiczaka w leczeniu LCDD skraca przeżycie pacjenta, jak stwierdzono w innych seriach (20), chociaż istnieją doniesienia, które nie potwierdzają tych danych (4,6).
podsumowując, liczba pacjentów z rozpoznaniem LCDD wykrytych w naszej serii była wyższa niż oczekiwano według literatury. W celu potwierdzenia tych wyników konieczne byłyby szersze badania. LCDD było związane ze szpiczakiem u połowy naszych pacjentów, a jego pierwszym objawem było zajęcie nerek. Głównym objawem klinicznym było ostre zaburzenie czynności nerek z białkomoczem nerczycowym wymagającym dializy. Zmiany strukturalne najczęściej związane jest guzkowe glomerulosclerosis. Przeżywalność nerek i pacjentów była słaba.