Streszczenie

jako klinicystowie często mamy do czynienia z dokumentami stwierdzającymi, że coś jest „nie gorsze” od czegoś innego. Z definicji badanie równoważności ma na celu wykazanie, że badany produkt nie jest gorszy od komparatora o więcej niż małą, z góry określoną ilość. Kwota ta jest znana jako margines non-inferiority lub delta. Lekarze muszą wiedzieć, kto wybrał margines i dlaczego. Tylko wtedy, gdy korzyści płynące z leczenia próbnego wyraźnie przezwyciężą ilość „pogorszenia”, która jest ukryta w koncepcji non-inferiority i delta, możemy polecić naszym pacjentom nowe „non-inferior” (lub raczej „just a little bit worse”) leczenie.

© 2010 s. Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

czy kupiłbyś samochód, który jest zdecydowanie mniej dobry pod względem bezpieczeństwa i trwałości niż model, który chciałeś kupić, tylko dlatego, że pierwszy pojazd jest nieco tańszy? Odpowiedź na to pytanie oczywiście zależy od stopnia obu tych różnic. Jeśli Bezpieczeństwo jest o 0,05% gorsze, a koszt o 20% mniejszy, ja-i, jak sądzę, większość z was – prawdopodobnie powiedzielibyśmy „tak, OK”, ale gdyby procenty zostały odwrócone, wszyscy powiedzielibyśmy „Nie, dziękuję”. Ten przykład opisuje, Wierzcie lub nie, problem badań non-inferiority, z (co prawda) prostego i praktycznego punktu widzenia nas klinicystów i – co ważniejsze – naszych pacjentów.

często mamy do czynienia z dokumentami i protokołami stwierdzającymi, że coś jest lub powinno być „nie gorsze” od czegoś innego. Czy to tylko statystyczne rzeczy, o które nie musimy się martwić, czy jest to przydatny sposób porównywania metod leczenia, które mogą mieć wpływ na naszą praktykę kliniczną? Innymi słowy, czy powinniśmy uważnie przeczytać część metodologiczną artykułu lub protokołu, aby zrozumieć, co oznacza „nie gorszy” w każdym indywidualnym przypadku, czy też powinniśmy po prostu zaakceptować fakt (lub hipotezę), że nowe traktowanie jest lub może nie być zbyt dużo gorsze od Starego?

z definicji, badanie równoważności ma na celu wykazanie, że badany produkt nie jest gorszy od komparatora o więcej niż małą z góry określoną ilość. Kwota ta jest znana jako margines non-inferiority lub delta. Jeśli mamy wykazać równoważność, musimy określić margines równoważności w protokole badania. Po zakończeniu badania, niższy 95% przedział ufności różnicy między leczeniem testowym a lekiem porównawczym nie może przekroczyć granicy delta; oznacza to, że chcemy mieć 95% pewność, że leczenie testowe nie jest gorsze od leku porównawczego o więcej niż delta, które przyjęliśmy ze względów klinicznych. Powodem zaakceptowania delta może być mniejsza toksyczność, łatwość podawania i/lub niższe koszty.

na ten temat są dwa ważne pytania: kto wybiera margines? I dlaczego nie przeprowadzilibyśmy prawdziwego badania wyższości, w tym domniemanych korzyści w łącznym wyniku? To drugie pytanie zostało dogłębnie omówione w niedawnym artykule Garattiniego i Bertelè , w którym autorzy dochodzą do wniosku, że zazwyczaj, jeśli nie zawsze, badania o równoważności nie zadają istotnego pytania klinicznego, ale po prostu zapewniają miejsce na rynku dla nowego leku lub urządzenia. Jakkolwiek niewielki jest wzrost ryzyka względnego, nieuchronnie oznacza to absolutny nadmiar niepożądanych zdarzeń w populacji, co jest nieetyczne. W rzeczywistości, jak stwierdzono w dokumencie EMEA z 2005 r., gdy rozważane leczenie jest stosowane w zapobieganiu zgonom, bardzo trudne może być uzasadnienie marginesu równoważności o dowolnej wielkości, ponieważ dyskusja na temat liczby dodatkowych zgonów, które są dopuszczalne, jest etycznie bardzo trudna. Wyobrażam sobie, że trudno byłoby znaleźć pacjenta, który, jeśli dobrze poinformowany, wyraziłby zgodę na leczenie lekiem, który, choć łatwiejszy do przyjęcia, może stwarzać większe ryzyko śmierci, nawet jeśli ryzyko jest tylko o 1% wyższe.

w każdym razie, w scenariuszu klinicznym często mamy do czynienia z sytuacjami, w których można zaakceptować pewną równoważność. Załóżmy, że masz nowy preparat kwasu acetylosalicylowego, który prawie całkowicie eliminuje skutki uboczne żołądka. Oczywiście, gdybyśmy pokazali, że nie jest on gorszy od tradycyjnego kwasu acetylosalicylowego pod względem zapobiegania udarom, zawałom mięśnia sercowego i zgonom, moglibyśmy dać go naszym pacjentom, którzy uzyskaliby istotną korzyść z tej wiedzy.

więc problemem nie jest filozofia prób nie-niższości per se, ale kto faktycznie wybiera limit nie-niższości i dlaczego. W powyższym przykładzie, następujące może być rozsądną linią myślenia: ponieważ pozytywny efekt starego leku wynosi 20%, ale ryzyko wynosi 5%, mogę zaakceptować nowy lek (który już wiem, że ma ryzyko 2,5%), jeśli nie jest więcej niż 2% mniej skuteczny. Ten rodzaj „zdroworozsądkowego” obliczenia nie ma nic wspólnego ze złożonym (i czasami trudno zrozumiałym) określeniem wielkości próby napisanym w wielu komercyjnych protokołach non-inferiority.

kolejnym punktem, który należy wyraźnie stwierdzić, jest to, że nowe leczenie musi być lepsze niż placebo. Zwykle możemy wnioskować na ten temat, patrząc na wcześniejsze badania na ten temat. Jednak delta powinna być na tyle mała, aby wyraźnie wykluczyć efekt „nie lepszy” od placebo. Na przykład, jeśli wiemy z poprzednich badań, że lek A może być o 5-10% lepszy od placebo, gdy chcemy porównać lek B do a w badaniu równoważności, musimy wybrać deltę, której niższy przedział ufności jest wyższy niż 5% (to znaczy, nowy lek można udowodnić, że jest lepszy od placebo). Jak każdy widzi, nie jest to zwykły problem statystyczny, ale ważny klinicznie. my, klinicyści, musimy być zaangażowani w dyskusję i decyzję o wyborze delta .

w obliczu badań nad równoważnością, my, klinicyści, musimy również pamiętać, że badania te mają pewne wrodzone słabości, których zwykle nie ma w badaniach nad wyższością. Na przykład prosty fakt, że celem badania nie jest wykazanie istotnej różnicy między tymi dwoma zabiegami, oznacza, że umiarkowanie duży wskaźnik odstawienia badanego leku może przesłaniać prawdziwy efekt leczenia, ułatwiając stwierdzenie „braku różnicy”. Z tego samego powodu, zwykła analiza intencji leczenia może przełożyć wynik na korzyść non-inferiority, i zwykle w tego rodzaju badaniach wymagane są zarówno analizy intencji leczenia, jak i analizy według protokołu, i oczywiście wyniki muszą iść w tym samym kierunku w obu ramionach. Istnieją również inne problemy statystyczne (np. obliczanie wielkości próby), których Nie będę tutaj szczegółowo omawiał.

głównym problemem w badaniach non-inferiority jest zawsze sposób określenia odpowiedniego marginesu non-inferiority. Tak więc, czytając wypracowania lub protokoły oparte na non-inferiority, właściwe pytanie, które musimy zadać, brzmi: „o ile jest gorzej?”Po tym należy natychmiast zadać kolejne pytanie:” Czy moim pacjentom zależy na tym, aby oferowano im mniej skuteczne leczenie, jeśli przynosi ono inną, wyraźną korzyść?”Jeśli odpowiedź na pierwsze pytanie jest bardzo niska, a odpowiedź na drugie zdecydowanie tak, to polecam moim pacjentom ten nowy, nie gorszy (a raczej „trochę gorszy”) zabieg. A Ty?

kontakty autora

Szczegóły artykułu / publikacji

Prawa autorskie / dawkowanie leku / Zrzeczenie się odpowiedzialności

copyright: All rights reserved. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, powielana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym kserowania, nagrywania, kopiowania lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie przedstawione w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.