(a)

(b)

(a)
(b)

3. Przypadek II

2,5-letnia dziewczynka została skierowana do naszej kliniki w celu zbadania globalnego opóźnienia rozwoju i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Urodziła się z niezakłóconym, terminowym porodem. Jej rodzice byli kuzynami. Łagodne powiększenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po raz pierwszy wykryto przypadkowo, gdy miała 3 miesiące. Mogła chodzić w wieku 19 miesięcy, a mówiła kilkoma pojedynczymi słowami w wieku 2,5 roku. W badaniu fizykalnym parametry wzrostu mieściły się w granicach normy. Wątroba była wyczuwalna 3 cm poniżej prawego brzegu żebrowego. Miała obustronny oczopląs. Oznaczono dysmorficzne rysy twarzy podobne do tych zdefiniowanych w przypadku I, w tym łukowate brwi, szeroki korzeń nosa, nisko osadzone uszy, skośne oczy, fałdy epichantalne, zeza i twarz miopatyczną (Fig.4(A) i 4(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 4

Dysmorphic facial features in Case II.

Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U/L (4-22), APTT: 34,1 s (19,7–27,6), PT: 14,7 s (9,4–13,7) i INR: 1,26 (0,82–1,20).

wyniki badań okulistycznych były zgodne z obustronnym oczopląsem i barwnikowym zapaleniem siatkówki. Wzrokowe potencjały wywołane wykazały obustronne wydłużone opóźnienie P100. Ocena słuchu była normalna. Echokardiografia była prawidłowa, z wyjątkiem cienkiego przewodu tętniczego. USG jamy brzusznej wykazało łagodne powiększenie wątroby i zwiększenie echogenności miąższu wątroby. USG dopplerowskie układu żylnego wrotnego było w normie. Rezonans magnetyczny czaszkowo-dyfuzyjny w normie.

analiza bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych wykazała podwyższony stosunek C26:0, normalny C24:0, niski C22:0, podwyższony stosunek C26:0/C22:0, wysoki poziom kwasu fitanowego i kwasu pristanowego i była zgodna z Zellweger spectrum (Tabela 1). Molekularna analiza genetyczna genów PEX wykazała homozygotyczną mutację genu PEX1 P. G843D (c.2528g>a).

ma już 3,5 roku. Ma umiarkowane opóźnienie poznawcze i łagodne opóźnienie motoryczne. Nadal może mówić pojedynczymi słowami i może wspiąć się po schodach, trzymając się. Wymagała dwukrotnej transfuzji erytrocytów pomimo leczenia żelazem w okresie obserwacji. W końcu wstęp jej poziom hemoglobiny zmniejszył się do 5 g / dL; niedokrwistość była zgodna z niedoborem żelaza. Leukocyty i liczba płytek krwi były w normie.

4. Dyskusja

zaburzenia Peroksysomalne są heterogeniczną grupą zaburzeń metabolicznych, które prowadzą do upośledzenia funkcji peroksysomów. Zaburzenia neurologiczne, wątrobowe i żołądkowo-jelitowe są częstymi objawami klinicznymi w różnych nieprawidłowościach genetycznych związanych z dysfunkcjami nadtlenosomalnymi. Cechy dysmorficzne mogą mieć również wyraźne objawy. Zaburzenia nadtlenosomowe dzielą się na dwie główne kategorie, w tym zaburzenia biogenezy nadtlenosomów i niedobór pojedynczego enzymu nadtlenosomowego. Biogeneza peroksysomów obejmuje tworzenie błon peroksysomalnych, import błon peroksysomalnych i białek matrycowych, wzrost peroksysomalny, podział i proliferację . Zaburzenia biogenezy peroksysomów (PBD) dzielą się na dwie grupy, w tym Zellweger spectrum disorder (ZSD) i rhizomelic chondrodysplasia punctata typu 1. Mutacje w dwunastu różnych genach PEX kodujących peroksyny są odpowiedzialne za PBD. Mutacje w genie PEX1 są najczęstszą przyczyną PBD . Zaprezentowaliśmy dysmorficzne rysy twarzy i inne cechy kliniczne u dwóch pacjentów z mutacją genu PEX1.

Gen PEX1 koduje członka rodziny ATPAZ AAA, dużej grupy Atpaz związanych z różnorodną aktywnością komórkową. Lokalizacja cytogenetyczna znajduje się na chromosomie 7q21-q22. Białko to jest cytoplazmatyczne, ale często jest zakotwiczone w błonie peroksysomalnej, gdzie tworzy kompleks heteromeryczny i odgrywa rolę w imporcie białek do peroksysomów i biogenezy peroksysomów. Mutacje w tym genie były związane z zaburzeniami peroksysomalnymi grupy 1, takimi jak neonatalna adrenoleukodystrofia (NALD), infantylna choroba Refsum (IRD), klasyczny zespół ZELLWEGERA (ZWS) i ZSD . Istnieje kliniczne, biochemiczne i genetyczne nakładanie się między trzema fenotypami, znanymi również jako ZSD. Różnice kliniczne między fenotypami nie są wyraźnie określone .

szerokie spektrum kliniczne niedoborów PBD, pojedynczego enzymu i transportera może być związane z resztkową aktywnością dotkniętego białka, tłem genetycznym lub czynnikami środowiskowymi . Cechy dysmorficzne, nieprawidłowości neurologiczne, nieprawidłowości oczne, choroby wątroby, wady nerek i rzepki wapniowe piętkowanie są charakterystyczne kliniczne odkrycia pacjentów z klasycznymi ZWS. Przeżycie jest zwykle krótsze niż jeden rok. Pacjenci z nietypowym NALD i IRD mogą mieć podobne cechy kliniczne, ale przeżycie jest dłuższe . Ostatnio Braverman et al. zaleca się zastąpienie tych nazw ogólną klasyfikacją zaburzeń biogenezy peroksysomów w ZSD . Większość dzieci z NALDEM umiera przed 3-5 rokiem życia. IRD jest mniej poważny niż ZWS lub NALD, większość dotkniętych osób może chodzić jak u naszych pacjentów, a wiele z nich przeżywa okres dojrzewania. Niektórzy pacjenci z zaburzeniami biogenezy peroksysomów przeżywają do dorosłości. Szczególnie w tej grupie zgłoszono mutację P. G843D zidentyfikowaną u naszego pacjenta (przypadek).

allel PEX1 g843d wykryty u naszego pacjenta (przypadek ) był związany z mniej ciężkim końcem fenotypowego kontinuum PBD, a import białka matrycy peroksysomalnej był bliższy normie . Ankieta-et al. opisał historię naturalną 31 pacjentów z PBD poprzez systematyczne badania kliniczne i biochemiczne. Wykluczono Klasyczne ZS i włączono wszystkich pacjentów z biochemicznie potwierdzonym uogólnionym zaburzeniem nadtlenosomalnym w wieku powyżej 1 roku życia. Na poziomie molekularnym 21 pacjentów miało mutacje w genie PEX1. Dwie najczęstsze mutacje PEX1 to g843d (c.2528g>a) missense i c.2097inst frameshift mutation. Porównywano pacjentów z genotypami G843D/g843d lub g843d/c.2097inst. U pacjentów homozygotycznych dla G843D na ogół uzyskano lepsze wyniki rozwojowe. Podkreślali jednak, że obok genotypu PEX1 o ostatecznym fenotypie decydują inne czynniki . W naszym przypadku badawczym nosicielstwo tej łagodnej mutacji miało objawy wątroby od 3 miesiąca życia, umiarkowane opóźnienie poznawcze i łagodne opóźnienie motoryczne w wieku 3,5 roku i cechy dysmorficzne. Nie miała upośledzenia słuchu, ale wyniki badań okulistycznych, w tym oczopląs i barwnikowe zapalenie siatkówki. Ciężka, utrzymująca się niedokrwistość z niedoboru żelaza była jednym z uderzających odkryć u tego pacjenta.

homozygotyczna IVS1-2A > mutacja G w genie PEX1 wykryta w przypadku była nowatorska. Jej fenotyp był również w ZSD zgodny z IRD lub zaburzeniami biogenezy peroksysomów, które przetrwały do dorosłości. Miała obustronny ubytek słuchu, opóźnioną mowę, opóźnienie poznawcze i wyraźne cechy dysmorficzne twarzy. Nie miała wyraźnych zaburzeń motorycznych. Ciekawym odkryciem klinicznym u tego pacjenta była dysplazja septooptyczna.

chociaż najczęściej pacjenci z IRD nie mają wyraźnej dysmorfii twarzy; PBD może być mylony z innymi schorzeniami z powodu cech dysmorficznych, problemów neurologicznych oraz upośledzenia wzroku i słuchu. Cechy dysmorficzne, w tym Duże ciemiączko, wysokie czoło, fałdy epichantalne, i nieprawidłowe uszy mogą być mylone z zaburzeniami chromosomowymi, takimi jak zespół Downa-jak facies . Ezgu i in. zgłosił przypadek z późnym początkiem zespołu Zellwegera, który miał pewne fenotypowe odkrycia, które są również widoczne w zespole Kabuki. Łukowate brwi, duże wypukłe uszy, niebieska sklerae, zeza, fałdy epichantalne, krótka przegroda nosowa, miopatia, klinodaktylia piątego palca i uporczywe opuszki palców płodu były cechami dysmorficznymi, które zgłaszali u swojego pacjenta. Doszli do wniosku, że zespół Zellwegera należy włączyć do diagnostyki różnicowej pacjentów z fenotypem Kabuki i podkreślili nieprawidłowe funkcje wątroby . Obaj nasi pacjenci mieli wyniki twarzy podobne do pacjentów zgłaszanych przez Ezgu i wsp. Dysmorficzne rysy twarzy podobne do Kabuki można uznać za kliniczne odkrycie PBD.

dystrofia siatkówki i zaburzenia nerwu wzrokowego są powszechne w PBD-ZSD i mogą prowadzić do innej utraty wzroku . U naszych pacjentów zaburzenia nerwu wzrokowego były widocznym objawem, ale w przypadku wykrycia barwnikowego zapalenia siatkówki. Potencjały wywołane wzrokiem były wydłużone u obu pacjentów. Utrata słuchu jest również częstym stwierdzeniem u pacjentów z PBD-ZSD . Jeden z naszych pacjentów potrzebował obustronnych aparatów słuchowych, ale ocena słuchu była normalna u drugiego pacjenta w wieku 3,5 roku.

rezonans magnetyczny jest prawidłowy u niektórych pacjentów z IRD; nie opisano żadnych defektów migracji w tej najmniej ciężkiej postaci ZSD . Jednak postępująca leukoencefalopatia może wystąpić po stabilnych wynikach neurologicznych . Ciałko modzelowate, obszary otaczające komory boczne, wewnętrzne kapsułki, perydentate istoty białej, pnia mózgu, i centralnej istoty białej półkuli móżdżku mogą być zaangażowane obszary. U naszych pacjentów rezonans magnetyczny czaszki wykazał niespecyficzną gliozę w subkortykalnej i okołoporodowej głębokiej istocie białej w przypadku, a obrazowanie czaszki było w normie w przypadku . Przebieg kliniczny jest zmienny w PBD . Rozwój poznawczy i ruchowy waha się między ciężkim upośledzeniem a umiarkowanym zaburzeniem uczenia się z głuchotą i zaburzeniami widzenia związanymi z retinopatią. Obaj nasi pacjenci mieli łagodne do umiarkowanego opóźnienie poznawcze związane z zaburzeniami widzenia i upośledzeniem słuchu u jednego z naszych pacjentów.

podsumowując, wyniki kliniczne, wyniki obrazowania czaszki i rokowanie rozwojowe są zmienne w mutacji genu PEX1. Neuroobrazowanie nie zawsze jest skorelowane z wynikiem neurologicznym. Fenotyp Kabuki związany z patologią wątroby może wskazywać na PBD-ZSD.

zgoda

uzyskano świadomą zgodę pacjentów.

konkurencyjne interesy

Autor Mehmet Gunduz i Ozlem Unal oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.