działania niepożądane
następujące tematy są również szczegółowo omówione w sekcji Ostrzeżenia i środki ostrożności:
- reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości
- zakażenia
- postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
- uszkodzenie wątroby
doświadczenia w badaniach klinicznych
ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo różnych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością obserwowaną w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.
dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na produkt ENTYVIO U 3 326 pacjentów i zdrowych ochotników w badaniach klinicznych, w tym u 1 396 pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż jeden rok i u 835 pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż dwa lata.
dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tabeli 2 pochodzą z czterech kontrolowanych badań fazy 3 (badania UC i I II oraz badania CD i I III); uwzględniono dane dotyczące pacjentów otrzymujących otwarte leczenie produktem ENTYVIO w tygodniach 0 i 2 (Przed włączeniem do badania UC II i badania CD III) oraz od 6 do 52 tygodni (Brak odpowiedzi w 6 .tygodniu badania UC i i badania CD i).
w tych badaniach 1434 pacjentów otrzymywało ENTYVIO w dawce 300 mg przez okres do 52 tygodni, a 297 pacjentów otrzymywało placebo przez okres do 52 tygodni. U 769 pacjentów stwierdzono wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a u 962 pacjentów chorobę Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci byli narażeni średnio przez 259 dni (badania i I II ZC) i 247 dni (badania i I III ZC).
działania niepożądane zgłaszano u 52% pacjentów leczonych produktem ENTYVIO i u 45% pacjentów otrzymujących placebo (badania i I II UC: 49% z produktem ENTYVIO i 37% z placebo; badania i I III z CD: 55% z produktem ENTYVIO i 47% z placebo). Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 7% pacjentów leczonych produktem ENTYVIO w porównaniu do 4% pacjentów otrzymujących placebo (UCTrials I I II: 8% w grupie ENTYVIO i 7% w grupie placebo; badania CD i I III: 12% w grupie ENTYVIO i 9% w grupie placebo).
najczęstszymi działaniami niepożądanymi (Zgłaszanymi przez ≥3% pacjentów leczonych produktem ENTYVIO w badaniach i I II oraz w badaniach CD i I III w grupie skojarzonej i ≥1% więcej niż w grupie placebo) były: zapalenie nosogardzieli, ból głowy, bóle stawów, nudności, gorączka, zakażenia górnych dróg oddechowych, zmęczenie, kaszel, zapalenie oskrzeli, grypa, ból pleców, wysypka, świąd, zapalenie zatok, ból jamy ustnej i gardła oraz ból kończyn (Tabela 2).
Tabela 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher
| Adverse Reaction | ENTYVIO† (N=1434) |
Placebo‡ (N=297) |
| Nasopharyngitis | 13% | 7% |
| Headache | 12% | 11% |
| Arthralgia | 12% | 10% |
| Nausea | 9% | 8% |
| Pyrexia | 9% | 7% |
| Upper respiratory tract infection | 7% | 6% |
| Fatigue | 6% | 3% |
| Cough | 5% | 3% |
| Bronchitis | 4% | 3% |
| Influenza | 4% | 2% |
| Back pain | 4% | 3% |
| Rash | 3% | 2% |
| Pruritus | 3% | 1% |
| Sinusitis | 3% | 1% |
| Oropharyngeal pain | 3% | 1% |
| Pain in | 3% | 1% |
|
† pacjenci, którzy otrzymywali ENTYVIO przez okres do 52 tygodni. ‡ pacjenci, którzy otrzymywali placebo przez okres do 52 tygodni. |
||
dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów (n=279) w badaniach UC i I II oraz w badaniach CD i I III, którzy otrzymywali produkt ENTYVIO w tygodniach 0 i 2, a następnie byli randomizowani do grupy placebo w 6.tygodniu przez okres do 52 tygodni, a w przypadku pacjentów (n=416) w badaniu II CD, trwającym 10 tygodni badaniu z chorobą Leśniowskiego-Crohna, są one podobne do tych wymienionych w tabeli 2.
reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości
Po podaniu produktu ENTYVIO w badaniach klinicznych zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję . W badaniach i I II ZC oraz badaniach i I III z udziałem Crohna, jeden przypadek anafilaksji został zgłoszony przez pacjenta z chorobą Crohna podczas drugiego wlewu (zgłaszanymi objawami były duszność,skurcz oskrzeli, pokrzywka, zaczerwienienie twarzy, wysypka oraz podwyższone ciśnienie krwi i częstość akcji serca) i był leczony przerwaniem wlewu i leczeniem lekami przeciwhistaminowymi i hydrokortyzonem podawanym dożylnie.
w badaniach i I II ZC oraz badaniach i I III z CD, U 4% pacjentów leczonych produktem ENTYVIO i U 3% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła reakcja związana z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR). Najczęściej obserwowaną IRR u pacjentów leczonych produktem ENTYVIO (zgłoszoną więcej niż dwa razy) były nudności, ból głowy, świąd, zawroty głowy, zmęczenie, reakcje związane z infuzją, gorączka, pokrzywka i wymioty (każde z tych działań niepożądanych wystąpiło u <1% u wszystkich pacjentów leczonych produktem ENTYVIO) i żadne indywidualne działania niepożądane nie wystąpiły z częstością większą niż 1%. Reakcje te występowały zwykle w ciągu pierwszych dwóch godzin po infuzji i ustępowały bez leczenia lub po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) hydrokortyzonu dożylnie. U mniej niż 1% pacjentów leczonych produktem ENTYVIO reakcje związane z wlewem zostały ocenione przez badacza jako ciężkie, a reakcje związane z wlewem wymagające przerwania leczenia w badaniu wystąpiły u <1%.
w badaniach klinicznych, u pacjentów z łagodnymi reakcjami wywołanymi przez IRR lub reakcjami nadwrażliwości, lekarzom pozwolono na wstępne leczenie standardowym leczeniem (np. lekami przeciwhistaminowymi, hydrokortyzonem i (lub) paracetaminofenem) przed następną infuzją.
zakażenia
w badaniach i I II z UC oraz w badaniach i I III z CD częstość występowania zakażeń wynosiła 0, 85 na pacjento-rok u pacjentów leczonych produktem ENTYVIO i 0.7 na pacjento-rok u pacjentów leczonych placebo . Zakażenia obejmowały przede wszystkim zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok i zakażenie dróg moczowych. Dwa procent pacjentów przerwało leczenie produktem ENTYVIO z powodu zakażeń.
w badaniach i I II ZC oraz badaniach i I III z CD częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0, 07 na pacjento-rok u pacjentów leczonych produktem ENTYVIO i 0, 06 na pacjento-rok u pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia występowały częściej u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna niż u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a ropnie odbytu były najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W ciągu 48 miesięcy nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń.
w kontrolowanych i otwartych, przedłużonych badaniach klinicznych u dorosłych leczonych produktem ENTYVIO zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym ropień odbytu, posocznicę (niektóre zakończone zgonem), gruźlicę, posocznicę salmonelli, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych typu Listeria, giardiozę i cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego.
w badaniach i I II z UC oraz badaniach i I III z CD, posocznicę, w tym posocznicę bakteryjną i wstrząs septyczny, zgłaszano u czterech z 1434 (0,3%) pacjentów leczonych produktem ENTYVIO oraz u dwóch z 297 pacjentów otrzymujących placebo (0,7%). Podczas tych badań dwóch pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych produktem ENTYVIO zmarło z powodu zgłoszonej posocznicy lub wstrząsu septycznego; u obu pacjentów występowały znaczne choroby współistniejące i skomplikowany przebieg szpitalny, który przyczynił się do zgonów. W otwartym, długotrwałym, przedłużonym badaniu klinicznym zgłaszano dodatkowe przypadki posocznicy (niektóre śmiertelne), w tym posocznicę bakteryjną i wstrząs septyczny. Częstość występowania posocznicy u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna otrzymujących produkt ENTYVIO wynosiła dwa na 1000 pacjento-lat.
w badaniach klinicznych wszyscy pacjenci byli badani pod kątem gruźlicy. Jeden przypadek utajonej gruźlicy płuc zdiagnozowano podczas kontrolowanych badań klinicznych produktu ENTYVIO. Dodatkowe przypadki gruźlicy płuc zdiagnozowano podczas badania otwartego. Wszystkie te obserwowane przypadki miały miejsce poza Stanami Zjednoczonymi, a żaden z pacjentów nie miał objawów pozapłucnych.
uszkodzenie wątroby
u pacjentów otrzymujących produkt ENTYVIO zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny . W badaniach i I II ZC oraz w badaniach i I III z CD u trzech pacjentów zgłaszało ciężkie działania niepożądane związane z zapaleniem wątroby, objawiające się zwiększeniem aktywności aminotransferaz z podwyższonym stężeniem bilirubiny lub bez niego oraz objawami związanymi z zapaleniem wątroby (np. złe samopoczucie, nudności, wymioty, ból brzucha, jadłowstręt). Te działania niepożądane wystąpiły po podaniu dwóch do pięciu dawek produktu ENTYVIO; jednak na podstawie informacji o przypadku nie jest jasne, czy działania te wskazywały na etiologię indukowaną przez lek lub autoimmunologiczną. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia po przerwaniu leczenia niektórymi lekami wymagającymi leczenia kortykosteroidami. W kontrolowanych badaniach częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT i AspAT ≥3X GGN wynosiła < 2% u pacjentów leczonych produktem ENTYVIO oraz u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu otwartym zaobserwowano jeden dodatkowy przypadek ciężkiego zapalenia wątroby.
nowotwory złośliwe
w badaniach i I II z UC oraz w badaniach i I III z CD, nowotwory złośliwe (z wyłączeniem dysplazji i raka podstawnokomórkowego) odnotowano u sześciu z 1434 (0,4%) pacjentów leczonych produktem ENTYVIO, w tym raka okrężnicy (n=2), raka przejściowokomórkowego (N=1), raka piersi (n=1), rakowiaka wyrostka robaczkowego (n=1) i raka płaskonabłonkowego (n=1). Nowotwór złośliwy odnotowano u jednego z 297 (0,3%) pacjentów leczonych placebo (rak płaskonabłonkowy).
nowotwory złośliwe (z wyłączeniem dysplazji i raka podstawnokomórkowego) obserwowane w trwającym otwartym, długoterminowym przedłużonym badaniu klinicznym obejmowały chłoniaka z komórek B, raka piersi, raka jelita grubego, złośliwego nowotworu wątroby, złośliwego nowotworu płuc, czerniaka złośliwego, raka płuc pierwotnego raka neuroendokrynnego, raka nerki i raka płaskonabłonkowego. Ogólnie liczba nowotworów złośliwych w badaniach klinicznych była niewielka, jednak długotrwała ekspozycja była ograniczona.
szczepionki żywe i doustne
brak danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących ENTYVIO.
w kontrolowanym placebo badaniu z udziałem zdrowych ochotników, 61 osobom podano pojedynczą dawkę produktu ENTYVIO 750 mg (2,5-krotność dawki zalecanej), a 62 osobom podano placebo, a następnie domięśniowo szczepiono antygenem powierzchniowym zapalenia wątroby typu B i doustną szczepionką przeciw cholerze. Po szczepieniu domięśniowym trzema dawkami rekombinowanego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, u pacjentów leczonych produktem ENTYVIO nie występowało niższe wskaźniki odporności ochronnej na wirus zapalenia wątroby typu B. Jednakże u osób narażonych na działanie produktu ENTYVIO po podaniu dwóch dawek zabitej, doustnej szczepionki przeciw cholerze, wskaźniki serokonwersji i miano przeciwciał przeciw cholerze były niższe niż u placebo. Wpływ na inne szczepionki doustne i donosowe u pacjentów nie jest znany.
immunogenność
podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość immunogenności. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu zależne od czułości i swoistości testu. Dodatkowo, obserwowana częstość występowania dodatnich przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) w teście może być zależna od kilku czynników, w tym metodologii testu, obchodzenia się z próbkami, czasu pobierania próbek, równoczesnych leków i choroby podstawowej. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko wedolizumabowi w badaniach opisanych poniżej z częstością występowania przeciwciał w innych badaniach lub innych produktach może być mylące.
w badaniach i I II z UC oraz badaniach i I III z CD, u pacjentów otrzymujących ENTYVIO, częstość występowania przeciwciał u pacjentów wynosiła 13% po 24 tygodniach od ostatniej dawki badanego leku (ponad pięć okresów półtrwania po ostatniej dawce). Podczas leczenia u 56 z 1434 (4%) pacjentów leczonych produktem ENTYVIO wykryto przeciwciało przeciw wedolizumabowi w dowolnym momencie w ciągu 52 tygodni ciągłego leczenia. U dziewięciu z 56 pacjentów (podczas dwóch lub więcej wizyt badawczych) stwierdzono stałe dodatnie występowanie przeciwciał przeciwko wedolizumabowi, a u 33 z 56 pacjentów wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko wedolizumabowi. Wśród ośmiu z tych dziewięciu pacjentów z utrzymującym się dodatnim przeciwciałem przeciwwirusowym i dostępnymi danymi dotyczącymi stężenia wedolizumabu, sześciu było niewykrywalnych, a dwóch zmniejszyło stężenie wedolizumabu . Żaden z dziewięciu pacjentów z utrzymującym się dodatnim przeciwciałem przeciw wedolizumabowi nie osiągnął remisji klinicznej w 6.lub 52. tygodniu w kontrolowanych badaniach klinicznych.
po wprowadzeniu produktu do obrotu
podczas stosowania produktu ENTYVIO po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono następujące działania niepożądane. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na lek.
zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja
Przeczytaj całą informację FDA przepisującą lek Entyvio (wedolizumab do wstrzykiwań, do podania dożylnego )