badanie przesiewowe miejsca badania i podmiotu

badania kliniczne zostały przeprowadzone w klinicznym Centrum Badawczym Uniwersytetu Michigan Hospitals za zgodą Institutional Review Board for Studies Involving Human Subjects oraz Food and Drug Administration. Każdy podmiot uzyskał świadomą zgodę.

osoby oceniano na podstawie wieku, masy ciała i zdolności do przestrzegania protokołów. Przebadano je pod kątem zdrowia / chorób oraz zażywania leków, alkoholu i tytoniu. We krwi oceniano równowagę elektrolitową, czynność nerek i wątroby oraz morfologię krwi i stężenie lipidów. Wymagane stężenia wyjściowe do badania mechanizmu wynosiły 5, 18 mmol L−1 (>200 mg dl−1) cholesterolu całkowitego, 4, 14 mmol l−1 (>160 mg dl−1) cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterolu LDL) i 3.39 mmol L−1 (⩽300 mg dl−1) trójglicerydów. W długotrwałym badaniu stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5–18−7, 77 mmol l−1 (200-300 mg dl−1), cholesterolu LDL 3, 37 mmol L−1 (>130 mg dl−1), A trójglicerydów 4, 52 mmol l−1 (⩽400 mg dl-1). Kobiety w wieku rozrodczym były badane pod kątem ciąży i poinstruowano je, aby stosowały kontrolę urodzeń podczas badania.

badanie mechanizmu

spośród 12 badanych, osiem stanowiły kobiety w średnim wieku 39, 5 (Zakres, 29–59) lat, średni całkowity cholesterol 6, 48 (zakres, 5, 57-7).51) mmol L−1 (250 (zakres, 215−290) mg dl–1) i średnia masa ciała 79,3 (zakres, 58,3-116,3) kg. Odpowiednie wartości dla czterech mężczyzn wynosiły 36,5 (zakres, 34-40) lat, 6,60 (5,57–7,64) mmol L−1 (255 (zakres, 215-295) mg dl−1) cholesterolu całkowitego i 94,5 (zakres, 84,5–106,8) kg.

były cztery 1-tygodniowe fazy badania, z 1-tygodniowym okresem wymywania pomiędzy fazami. W każdej fazie—podawanej zgodnie z randomizowanym, pojedynczo ślepym, skrzyżowanym schematem-pacjenci spożywali 250 ml bezcukrowego deseru żelatynowego zawierającego 5 g HPMC (fazy testowe) lub bez HPMC (Faza placebo). Deser żelatynowy spożywano podczas śniadania, lunchu i kolacji, w sumie 15 g HPMC dziennie podczas każdej fazy testu.

lepkość (mierzona zgodnie z Farmakopeą Stanów Zjednoczonych, 2003) deseru żelatynowego z czterech faz wynosiła: żelatyna placebo (0,3 cP), średnia lepkość HPMC (3915 cP), wysoka lepkość HPMC (22 703 cP) i ultra wysoka lepkość HPMC (63 030 cP). Wszystkie produkty HPMC (The Dow Chemical Company, Midland, MI, USA) były zgodne z monografią hypromelozy typu 2208 (Farmakopea Stanów Zjednoczonych, 2003).

spożycie pokarmu było kontrolowane przez cały czas trwania badania mechanizmu, aby upewnić się, że jedyną różnicą w diecie między grupami była obecność lub brak HPMC. Badani spożywali wszystkie posiłki w ogólnym Centrum Badań Klinicznych, wybierając posiłki odpowiadające ich zwykłej diecie. W pierwszym tygodniu badania inwentaryzowano całą spożywaną żywność. W kolejnych fazach odtworzono rodzaje i ilości spożywanej żywności.

W 1.i 8. dniu każdej fazy, po nocnym postie, mierzono masę ciała, parametry życiowe i stężenie lipidów w surowicy. W pierwszych i ostatnich dniach badania mierzono elektrolity, czynność wątroby i nerek oraz morfologię krwi.

wpływ HPMC na wchłanianie tłuszczu badano mierząc zawartość tłuszczu w kale. Podczas fazy placebo i fazy ultra-wysokiej lepkości, wszyscy pacjenci zakończyli 72-godzinną zbiórkę stolca w dniach 5, 6 i 7.

długotrwałe badanie

spośród 40 pacjentów, 20 było kobietami ze średnim wiekiem 41,6 (zakres 27,3-55,9) lat, średnim poziomem cholesterolu całkowitego w surowicy 5,96 (zakres 5,43–6,48) mmol l–1 (230,0 (zakres 209,8−250,2) mg dl–1), średnim poziomem cholesterolu LDL 4,05 (zakres 3,57−4,53) mmol LDL-1 (Zakres 3,57–4,53). L−1 (156.4 (Zakres 137, 9–174, 9) mg dl−1) i średnia masa ciała 75, 3 (zakres 59, 8–90, 8) kg. Odpowiednie wartości dla 20 mężczyzn wynosiły 38,3 (zakres, 25,9–50,3) lat, 6,05 (zakres, 5,46–6,63) mmol l−1 (233,4 (zakres, 210,9–255,9) mg dl−1) cholesterolu całkowitego, 4,26 (zakres, 3,74–4,78) mmol L−1 (164,4 (zakres, 144,4–184,4) mg dl−1) LDL-cholesterolu i 87,9 (zakres, 75,7–101,1) kg masy ciała.

dwie dawki, 5 i 15 g dobowej 1, HPMC o ultrawysokiej lepkości porównywano z placebo pod względem zdolności obniżania poziomu cholesterolu u pacjentów z łagodnym hipercholesterolemią, stosując randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo, równoległy projekt. HPMC podawano w gorącym napoju czekoladowym ze śniadaniem (5 i 15 g dziennie−1 grupa lecznicza) oraz w ciastkach cukrowo-melasowych z obiadem i kolacją (15 g dziennie−1 grupa lecznicza). Sformułowanie cookie jest szczegółowo opisane w Swidan et al. (1996).

liczbę pacjentów w każdej z badanych grup określono na podstawie obliczeń mocy w oparciu o oczekiwaną skuteczność obniżającą stężenie cholesterolu po podaniu dwóch dawek (szacowaną na ~ 1% Na g HPMC na dobę) oraz wcześniej zaobserwowane współczynniki zmienności danych dotyczących stężenia cholesterolu całkowitego. Chociaż obliczenia mocy wykazały, że pięć osób byłoby wystarczające, 10 zostało włączonych do grupy 15 g HPMC dziennie i 10 do grupy placebo, aby wziąć pod uwagę niższy wskaźnik nawodnienia HPMC w plikach cookie i czas trwania badania. Do grupy przyjmującej 5 g HPMC na dobę włączono 20 pacjentów, ponieważ spodziewano się, że działanie obniżające stężenie cholesterolu będzie skromniejsze.

gorący napój czekoladowy zawierający 5 g HPMC nie został zaakceptowany przez badanych, którzy natychmiast skarżyli się głośno na jego brak smaku i zagrozili porzuceniem badania pod koniec pierwszego tygodnia. Następnie dla wszystkich uczestników (tydzień 2) zastosowano 1-tygodniowy okres wymywania, a począwszy od tygodnia 3, wszyscy uczestnicy badania otrzymywali 5 g ciasteczek HPMC zamiast 5 g gorącego napoju czekoladowego HPMC podczas śniadania. Osoby otrzymujące placebo zamieniano na ciastko placebo zamiast gorącej czekolady placebo, aby utrzymać oślepienie. Nie było późniejszych skarg dotyczących smakowitości. Protokół badania długoterminowego przedstawiono w tabeli 1.

badanie długoterminowe było badaniem ambulatoryjnym, w którym pacjenci zgłaszali się codziennie, aby odebrać swoją mieszankę napojów (tydzień 1), Pliki cookie (tygodnie 1, 3-8) i wszelkie potrzebne formularze. Badani spożywali zwykłe posiłki wraz z preparatami badanymi. Dzienniki posiłków i ćwiczeń fizycznych zapisywano 1 tydzień przed badaniem oraz w 1., 4. i 8. tygodniu. Zgodność ze spożyciem badanych preparatów oceniano codziennie.

analiza próbek i kwestionariusz

pomiary biochemiczne i lipidowe przeprowadzono w laboratoriach klinicznych szpitali University of Michigan, stosując zwalidowaną metodę wykazującą 1% zmienności stężenia cholesterolu całkowitego (TC) w próbce i 2,2% zmienności między dniami. LDL – C obliczono na podstawie stężenia TC, cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) i TG według wzoru:

Kolekcje stolca zostały przeanalizowane przez Mayo Clinic (Rochester, MN, USA) przy użyciu procedury opartej na NMR obejmującej suszenie mikrofalowe, a następnie oszacowanie procent ciała stałego i procent tłuszczu poprzez analizę sygnału pozostałych protonów (Van de Kamer, 1958). W porównaniu z ustaloną, standardową metodą grawimetryczną, wartości procentowe zawartości ciał stałych i tłuszczu różniły się odpowiednio o 2 i 6%.

kwestionariusze dotyczące działań niepożądanych wypełniono w 1. dniu obu badań, w 7. dniu każdej fazy badania mechanizmu oraz w 7. dniu w 1., 3. i 6. tygodniu badania długoterminowego. Pacjenci wykazywali ból głowy, kołatanie serca, zawroty głowy, wzdęcia, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, skurcze brzucha, biegunkę i wzdęcia w następujący sposób: brak działania (0), łagodne działanie (1=mniej niż 30 minut, 2=więcej niż 30 minut), umiarkowane działanie (3=mniej niż 30 minut, 4=więcej niż 30 minut) i ciężkie działanie (5=mniej niż 30 minut i 6=więcej niż 30 minut). Przewidziano również miejsce dla osób rejestrujących inne niekorzystne skutki.

liczbę i konsystencję wypróżnień zgłaszano w 5., 6. i 7. dniu fazy placebo i fazy ultra-wysokiej lepkości badania mechanizmu. Konsystencję wypróżnień oceniano następująco: 1 (płynny), 2 (luźny, miękki, rozdrobniony stolec), 3 (miękki, ale ciągły stolec), 4 (twardy stolec) lub 5 (trudności w przejściu z powodu sztywności).

Analiza statystyczna

w badaniu mechanizmu wszystkie miary, z wyjątkiem tłuszczu kałowego, zostały przetestowane pod kątem istotnych różnic z powtarzaną analizą wariancji (SuperAnova, Abacus Concepts, Berkeley, CA, USA) przy użyciu kompromisu Tukeya jako testu post hoc. Dane dotyczące tłuszczu w kale analizowano za pomocą sparowanego testu T.

w badaniu długoterminowym, dane były traktowane z univariate (na przykład unadjusted univariate f-statistic) i multivariate (na przykład Wilks Lambda) powtarzane analizy miar wariancji przy użyciu pakietu analizy statystycznej SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Oba podejścia dały podobne rezultaty. Analizowane czynniki to tydzień (w obrębie danego pacjenta) oraz grupa leczona, płeć i wiek (pomiędzy pacjentami). Hipotezy zerowe mówiły, że nie istniały interakcje tydzień, tydzień po płci, tydzień po wieku lub tydzień po grupie.

wszystkie różnice uznano za istotne przy poziomie ufności 95%.