aktualizacja informacji o zanieczyszczeniach NITROZAMINOWYCH

Tło

w lipcu 2018 r.organy regulacyjne medycyny po raz pierwszy dowiedziały się o obecności zanieczyszczenia nitrozaminowego, Nnitrosodimetyloaminy (NDMA), w produktach zawierających walsartan. Walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II (ARB) i należy do rodziny związków analogowych powszechnie nazywanych sartanami.

kolejne zanieczyszczenia nitrozaminowe zostały następnie wykryte w innych lekach należących do rodziny sartan, w tym: N-nitrozodietyloamina (NDEA), N-nitrozodizopropyloamina (NDIPA), N-nitrozoetyloizopropyloamina (NEIPA) i kwas N-nitrozo-N-metylo-4-aminomasłowy (NMBA).

Ostatnio zgłaszano zanieczyszczenia nitrozaminą w produktach zawierających pioglitazon i ranitydynę.1-3

co to są nitrozoaminy?

nitrozoaminy, a właściwie N-nitrozoaminy, odnoszą się do każdej cząsteczki zawierającej grupę funkcyjną nitrozoamin. Cząsteczki te są niepokojące, ponieważ zanieczyszczenia nitrozaminowe są prawdopodobnymi czynnikami rakotwórczymi dla ludzi. Chociaż są one również obecne w niektórych produktach spożywczych i w wodzie pitnej, ich obecność w lekach jest jednak uważana za niedopuszczalną.

dlaczego są obecne?

tworzenie nitrozoamin jest na ogół możliwe tylko wtedy, gdy aminy drugorzędowe lub trzeciorzędowe reagują z kwasem azotowym. Sam kwas azotowy jest niestabilny, ale może być utworzony in situ z azotynów (NO2) w warunkach kwaśnych.

w przypadku związków sartanu większość zawiera pierścień tetrazolowy, a powstanie tego pierścienia tetrazolowego polega na zastosowaniu azotynu sodu. Przypadkowo zastosowane rozpuszczalniki albo były aminami, albo zawierały aminy, co prawdopodobnie dawało zaobserwowane NDMA i NDEA. Pochodzenie zawartości NDMA w partiach ranitydyny pozostaje obecnie niejasne.

jednak w trakcie trwających badań stwierdzono również, że możliwość wystąpienia zanieczyszczenia nitrozaminą była szersza niż po prostu równoczesna obecność azotynów i amin w syntezie składnika activepharmaceutical (API).4

dowody sugerują, że źródła azotynów lub Amin jako niezamierzone zanieczyszczenia materiałów wyjściowych, odczynników i rozpuszczalników – takich jak dimetyloamina w powszechnym rozpuszczalniku dimetyloformamid (DMF) – mogą również dostarczać okoliczności, w których mogą powstawać nitrozoaminy. Przenoszenie azotynów lub Amin z kolejnych etapów może również stwarzać możliwości powstawania. W szczególności zidentyfikowano zanieczyszczenie ze źródeł zewnętrznych jako źródło zawartości nitrozaminy. W szczególności zanieczyszczenia wynikające ze stosowania materiałów pochodzących z recyklingu i rozpuszczalników, które zawierają już poziomy nitrozoamin. Przytoczony przykład obejmuje zastosowanie przetworzonego DMF, który jest hartowany azotynem sodu w celu zniszczenia resztkowego azydu w ramach procesu odzyskiwania. Ponadto recykling materiałów i rozpuszczalników jest często zlecany osobom trzecim, które mogą nie wdrożyć odpowiednich kontroli w związku z zawartością przetwarzanych materiałów.Materiały i rozpuszczalniki mogą zostać zanieczyszczone krzyżowo nitrozoaminami lub zanieczyszczeniami, które mogłyby reagować w dół, tworząc nitrozoaminy, jeśli sprzęt nie jest odpowiednio czyszczony między klientami.4B

co ważne, te dodatkowe mechanizmy, w szczególności zanieczyszczenie krzyżowe, są w różnym stopniu niespecyficzne dla produktów i mogą wpływać na produkty, które w przeciwnym razie nie byłyby narażone na ryzyko powstawania nitrozaminy. Te szersze obawy skłoniły Europejską Agencję Leków (EMA)5 do zwrócenia się do posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAHs) wszystkich gotowych produktów farmaceutycznych (Fpps) o przeprowadzenie oceny ryzyka w celu określenia ryzyka związanego z zawartością nitrozaminy.

toksyczność

NDMA i NDEA należą do tak zwanej „kohorty obaw”, która jest grupą silnie działających mutagennych substancji rakotwórczych, które zostały sklasyfikowane przez Międzynarodową Agencję WHO ds. Pomimo siły tych zanieczyszczeń, nadal istnieje bardzo niskie ryzyko, że zanieczyszczenia nitrozaminowe na znalezionych poziomach mogą powodować raka u ludzi.

dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące toksyczności specyficznej dla zanieczyszczeń dla NDMA i NDEA. W oparciu o te informacjewszystkie główne organy regulacyjne przyjęły dopuszczalne ilości tych specyficznych zanieczyszczeń, zgodnie z Tabelą 1.

ze względu na ich podobieństwo strukturalne, NDIPA, NEIPA i NMBA są uważane przez międzynarodowych regulatorów za wykazujące profil toksykologiczny, taki jak NDMA i NDEA.

w przypadku zanieczyszczenia nitrozaminą, które nie jest uwzględnione w tabeli 1, zaleca się stosowanie zasad opisanych w wytycznych ICH M7(R1)8 w celu określenia dopuszczalnego spożycia. Co najmniej jeden nitrozaminoanalog walsartanu okazał się ujemny w teście Amesa.4

działanie regulacyjne

w Unii Europejskiej (UE), w następstwie przeglądu na podstawie art. 31 sartanów zagrożonych zawieszeniem nitrozamin (zawierających pierścień tetrazolowy),9 producentów zostało poproszonych o dokonanie przeglądu i zmian w swoich procesach produkcyjnych, aby zminimalizować zanieczyszczenia nitrozaminą w praktycznie możliwym zakresie. Na wprowadzenie tych zmian zezwolono na okres dwóch lat. W tym okresie przejściowym do produktów stosuje się tymczasowe limity określone w tabeli 1. Partie produktów przekraczające te limity dla poszczególnych zanieczyszczeń lub Partie zawierające zarówno NDMA, jak i NDEA nie są dozwolone w UE.

w Farmakopei Europejskiej trwają prace nad monografią substancji leczniczych, która ma obejmować badania na obecność nitrozoamin. Ponadto ogólna monografia dla API (General monograph2034) jest w trakcie przeglądu i będzie również zawierać odpowiednie testy.

w wyniku tych środków wiele produktów sartanu zostało czasowo wycofanych z rynku UE.Wielu z nich powróciło na rynek; jednak zalecenia UE skierowane do pacjentów nie zawierały przerwania leczenia, o ile nie zostali o tym poinformowani przez farmaceutę lub lekarza.

w podobny sposób USFDA pracowało nad identyfikacją i wycofaniem leków o poziomach przekraczających dopuszczalne limity. USFDA publikuje listę produktów ARB i ich status w odniesieniu do nitrosaminecontent.10 podobnie jak EMA, USFDA podkreśliła, że ryzyko (takie jak udar) nagłego przerwania tych leków znacznie przewyższa niskie ryzyko związane z kontynuowaniem leków z tymi zanieczyszczeniami.

Ostatnio wykryto poziomy zanieczyszczenia NDMA w partiach produktów ranitydyny i nizatydyny. Leki ranitydyny są szeroko stosowane w celu zmniejszenia produkcji kwasu żołądkowego u pacjentów z warunkami, takimi jak zgaga i wrzody żołądka. Są one dostępne bez recepty i na receptę.Reakcje agencji regulacyjnych były zróżnicowane. Niektóre europejskie organy regulacyjne, jak również asSwissmedic i Health Canada, podjęły środki ostrożności w celu wycofania lub zawieszenia dystrybucji produktów allranitydyny do czasu, gdy analiza partii wykazała, że NDMA jest poniżej dopuszczalnych poziomów. EMAis obecnie ocenia dostępne dane w celu oceny, czy pacjenci stosujący ranitydynę są narażeni na jakiekolwiek ryzyko ze strony NDMA.11

inne organy, takie jak USFDA, zwróciły się o dobrowolne wycofanie produktów tylko wtedy, gdy wyniki badań wskazują na poziom NDMA powyżej poziomów pośrednich.12 USFDA ustaliła, że poziomy NDMAobserved w większości produktów ranitydyny i nizatydyny są podobne do poziomów oczekiwanych w przypadku spożywania zwykłych pokarmów, takich jak grillowane lub wędzone mięso.

wiele firm rozpoczęło dobrowolne wycofywanie produktów ranitydyny jako środków zapobiegawczych.

jako środek ogólny EMA zażądała, aby podmioty odpowiedzialne wszystkich FPP oceniły możliwość obecności nitrozoamin we wszystkich produktach zawierających chemicznie syntetyzowane składniki aktywne.Chociaż nie oczekuje się, aby podczas wytwarzania zdecydowanej większości leków Powstawałynitrozoaminy, możliwość zanieczyszczenia krzyżowego lub niezamierzonego wprowadzenia amin i azotynów skłoniła przedsiębiorstwa do przeprowadzenia tego przeglądu zapobiegawczego. Oczekuje się, że przeglądy te będą szeroko zakrojone i będą uwzględniać wszystkie aspekty procesu produkcyjnego, w tym produkcję FPP. EMA zażądała, aby MAHs ukończyli ten przegląd w ciągu 6 miesięcy.

metody badań

niskie poziomy, przy których występują zanieczyszczenia nitrozaminowe, stwarzają wyzwania dla badań. Aby pomóc w testowaniu próbek, USFDA opublikowało kilka metod badawczych, które można wziąć pod uwagę przy określaniu zawartości nitrozaminy w API lub FPP.

• https://www.USFDA.gov/media/124025/download
• https://www.USFDA.gov/media/115965/download
• https://www.USFDA.gov/media/130801/download
• https://www.USFDA.gov/media/131868/download

USFDA zaleciła stosowanie metody LC-HRMS podczas badania ranitydyny ze względu na niskie warunki temperaturowe metody; wyższe warunki temperaturowe niektórych metod badawczych mogą spowodować, że próbka wytworzy NDMA.13

podobnie sieć oficjalnych laboratoriów Kontroli Leków (OMCLs) Rady Europy opublikowała również kilka metod, które mogą być stosowane podczas badania na obecność nitrozoamin i są dostępne pod tym adresem internetowym:

• https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

zalecenia

Dla sartanu, ranitydyny i innych produktów, w których zawartość nitrozoamin została pozytywnie zidentyfikowana,agencje regulacyjne powinny podjąć kroki w celu:

• sprawdzają poziomy nitrozaminy w produktach na swoich rynkach, czy to za pomocą krajowych laboratoriów testujących, czy własnych deklaracji od samych dostawców. Należy stosować odpowiednie metody badań.
• zażądaj, aby podmioty odpowiedzialne z tych produktów przeprowadziły ocenę ryzyka w celu zidentyfikowania przyczyn skażenia nitrozaminami i wprowadziły limity w celu zapewnienia kontroli takich zanieczyszczeń poniżej dopuszczalnych poziomów.
• żądają od podmiotów odpowiedzialnych wprowadzenia zmian w celu zapewnienia, że przyszłe poziomy nitrozoamin są zasadniczo nieobecne.

jako środek tymczasowy wartości w tabeli 1 stanowią najlepsze dostępne informacje dotyczące dziennego spożycia. W przypadku innych zanieczyszczeń nitrozaminowych niewymienionych w tabeli 1 zaleca się stosowanie zasad określonych w wytycznych ich ’ SM7(R1) 8 w celu określenia dopuszczalnego pobrania.

w wyniku badań nad obecnością nitrozoamin, oczywiste jest, że pełne rozważenie potencjalnego zanieczyszczenia nitrozoaminą w FPP musi być szersze niż to, czy źródła Amin initrytów są jednocześnie stosowane w przygotowaniu API. Producenci wszystkich FPP powinni oceniać swoje produkty pod kątem wszelkich okoliczności, które mogłyby nieumyślnie prowadzić do zawartości nitrozaminy i podejmować kroki w celu złagodzenia tych zagrożeń. Wniosek UE skierowany do producentów5 zawiera szczegółowy opis czynników, które należy wziąć pod uwagę.

w przypadkach,w których poziom pojedynczego zanieczyszczenia nitrozoaminami jest obserwowany poniżej przejściowych dopuszczalnych limitów, takie produkty są ogólnie uważane za bezpieczne i mogą pozostać na rynku.

w przypadkach, gdy poziom nitrozoamin przekracza dopuszczalne limity lub obserwuje się więcej niż jedną nitrozoaminę,takie produkty nie powinny być ogólnie dozwolone na rynku. Jednakże rozważając to działanie, każdy organ krajowy musi również zrównoważyć wpływ na pacjenta, jeśli produkt nie jest już dostępny.Wiąże się to z określeniem dostępności alternatywnych marek lub metod leczenia na ich własnym rynku oraz skutkami zaprzestania lub przejścia na inne metody leczenia.

we wszystkich dotychczasowych przypadkach zaleca się pacjentom, aby nie przerywali leczenia, chyba że za radą pracownika służby zdrowia.

kto będzie nadal monitorować problem zanieczyszczenia nitrozaminą i dostarczać aktualizacje w razie potrzeby.Należy również zwrócić uwagę na strony internetowe USFDA i EMA, na których będą publikowane nowe informacje wynikające z toczących się dochodzeń.

• 1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – medicines_pl.pdf
• 2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
• 3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
• 4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
• 4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
• 5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
  6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
  9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
• 8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
• 9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
• 10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
• 11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
• 12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
• 13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/