Keppra XR (tabletki o przedłużonym uwalnianiu lewetyracetamu): zastosowanie, dawkowanie, działania niepożądane, interakcje, Ostrzeżenie

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

dokładny mechanizm (- y) działania lewetyracetamu przeciwpadaczkowego jest nieznany. Działanie przeciwpadaczkowe lewetyracetamu oceniano w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych. Lewetyracetam nie hamował pojedynczych napadów zahamowanych przez maksymalną stymulację prądem elektrycznym lub różnymi lekami przeciwdrgawkowymi i wykazywał jedynie minimalną aktywność w submaksymalnej stymulacji i testach progowych. Zaobserwowano jednak ochronę przed wtórnymgeneralizowaną aktywnością z napadów ogniskowych indukowanych przez pilokarpinę i kainicacid, dwa chemokondrgawkowe, które indukują napady, które naśladują niektóre cechy złożonych napadów częściowych człowieka z wtórnym uogólnieniem. Lewetyracetam wykazywał również właściwości hamujące w modelu podpalania u szczurów, co stanowi model napadów częściowych złożonych u ludzi, zarówno podczas rozwoju podpalania, jak iw stanie zapalnym. Wartość prognostyczna tych modeli zwierzęcych dlapecyficznych typów padaczki u ludzi jest niepewna.

zapisy in vitro i In vivo aktywności epileptydowej z hipokampu wykazały, że lewetyracetam hamuje wybuchowe wypalanie bez wpływu na normalną pobudliwość neuronów, co sugeruje, że lewetyracetam może selektywnie zapobiegać hipersynchronizacji wybuchowego wypalania epileptydowego i propagacji aktywności napadowej.

lewetyracetam w stężeniach do 10 µM nie wykazywał powinowactwa do różnych znanych receptorów, takich jak te związane z benzodiazepinami, GABA(kwasem gamma-aminomasłowym), glicyną, NMDA (N-metylo-d-asparaginianem), miejscami wychwytu zwrotnego i systemami drugiego przekaźnika. Ponadto w badaniach in vitro nie udało się ustalić wpływu lewetyracetamu na prądy sodowe lub typu T, bramkowane napięciem w neuronach, a lewetyracetam nie wydaje się bezpośrednio ułatwiać neurotransmisji. Jednakże badania in vitro wykazały, że lewetyracetam przeciwstawia się aktywności ujemnych modulatorów prądów bramkowanych GABA i glicyną i częściowo hamuje komórki inneuronalne prądów wapniowych typu N.

dla lewetyracetamu opisano wysycalne i stereoselektywne miejsce wiązania lewetyracetamu w tkance mózgu szczura.Dane doświadczalne wskazują, że miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych SV2A, które uważa się za zaangażowane w regulację egzocytozy pęcherzyków.Chociaż nie jest poznane molekularne znaczenie wiązania lewetyracetamu z białkiem sv2a pęcherzyków synaptycznych, lewetyracetam i pokrewne analogi wykazywały szereg powinowactwa do SV2A, które korelowało z siłą ich aktywności przeciwzajeszczowej u myszy podatnych na napady audiogenne. Badania te sugerują, że interakcja lewetyracetamu z białkiem SV2A może przyczyniać się do przeciwpadaczkowego mechanizmu działania leku.

Farmakodynamika

wpływ na odstęp QTc

oczekuje się, że wpływ preparatu KEPPRA XR na wydłużenie QTc będzie taki sam jak w przypadku preparatu Keppra o natychmiastowym uwalnianiu. Wpływ produktu keppra o natychmiastowym uwalnianiu na wydłużenie odstępu QTc oceniano w randomizowanym,podwójnie zaślepionym, kontrolowanym dodatnio (moksyfloksacyna 400 mg) i kontrolowanym placebo badaniu crossoverstudy produktu KEPPRA (1000 mg lub 5000 mg) u 52 zdrowych osób. Górna granica 90% przedziału ufności dla największego QTc skorygowanego o placebo, skorygowanego o wartość początkową wynosiła poniżej 10 milisekund. Dlatego w tym badaniu nie stwierdzono istotnego wydłużenia odstępu QTc.

farmakokinetyka

przegląd

biodostępność tabletek Keppra XR jest podobna do biodostępności tabletek KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu. Wykazano,że farmakokinetyka (AUC i Cmax)jest proporcjonalna do dawki lewetyracetamu po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg o przedłużonym uwalnianiu. Okres półtrwania lewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu w osoczu wynosi około 7 godzin.

Lewetyracetam jest prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Farmakokinetyka lewetyracetamu jest liniowa i niezmienna czasowo, z małą zmiennością wewnątrz – i międzyosobniczą. Lewetyracetam nie wiąże się znacząco z białkami (< wiąże się w 10%), a jego objętość dystrybucji jest zbliżona do objętości wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej wody. Sześćdziesiąt sześć procent (66%) dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Główną ścieżką metaboliczną lewetyracetamu (24% dawki) jest enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Nie jest zależny od cytochromu P450 wątroby. Metabolit nie wykazuje znanej aktywności farmakologicznej i jest wydalany przez nerki. Okres półtrwania plazmy lewetyracetamu w badaniach wynosi około 6-8 godzin. U osób w podeszłym wieku (głównie z powodu upośledzenia czynności nerek) oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek wydłuża się połowa życia.

wchłanianie i dystrybucja

maksymalne stężenie lewetyracetamu w osoczu o przedłużonym uwalnianiu występuje po około 4 godzinach. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia lewetyracetamu w osoczu jest około 3 godzinydłużej w przypadku stosowania lewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu niż w przypadku stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

pojedyncze podanie dwóch tabletek ewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu 500 mg raz na dobę powodowało porównywalne maksymalne zagęszczenie plazmakoncentracji i obszaru pod stężeniem w osoczu w porównaniu z czasem, podobnie jak podanie jednej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu 500 mg dwa razy na dobę w Warunkach postu. Po podaniu wielokrotnym lewetyracetamu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu,zakres ekspozycji (AUC0-24) był podobny do zakresu ekspozycji po podaniu wielodawkowych tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Cmax i Cmin były niższe o 17% i 26% po wielokrotnym podaniu lewetyracetamu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do wielokrotnego przyjmowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania przed podaniem levetiracetamtabletek o przedłużonym uwalnianiu spowodowało wyższe stężenie szczytowe i dłuższy mediana czasu topeak. Mediana czasu do osiągnięcia szczytu (Tmax) była o 2 godziny dłuższa w stanie po posiłku.

dwie tabletki lewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu 750 mg były biorównoważne z pojedynczym podaniem trzech tabletek ewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu 500 mg.

metabolizm

Lewetyracetam nie jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi.Głównym szlakiem metabolicznym jest enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, która wytwarza metabolit kwasu karboksylowego, ucb L057 (24% dawki) i nie jest zależna od jakichkolwiek izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie. Głównym metabolitem jest inaktywność w modelach napadów u zwierząt. Dwa mniejsze metabolity zidentyfikowano jako produkt hydroksylacji pierścienia 2-okso-pirolidynowego (2% dawki) i otwarcia pierścienia 2-okso-pirolidynowego w pozycji 5 (1% dawki). Nie występuje enancjomeryczna interkonwersja lewetyracetamu lub jego głównego metabolitu.

eliminacja

okres półtrwania lewetyracetamu w osoczu u dorosłych wynosi 7 ± 1 godziny i nie ulega zmianie zarówno pod wpływem dawki, jak i wielokrotnego podawania. Lewetyracetamis jest wydalany z krążenia ogólnoustrojowego przez nerki w postaci niezmienionego leku, który stanowi 66% podanej dawki. Klirens całkowity wynosi 0,96 mL / min / kg, a klirens nerkowy 0,6 mL/min / kg. Mechanizmem kreacji jest filtracja kłębuszkowa z późniejszym częściowym wchłanianiem kanalików. Metabolit ucb L057 jest wydalany przez przesączanie kłębuszkowe i czynne wydzielanie kanalikowe z klirensem nerkowym 4 mL / min / kg. Lewetyracetameliminacja jest skorelowana z klirensem kreatyniny. Klirens lewetyracetamu jest zmniejszony u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek .

specyficzne populacje

osoby w podeszłym wieku

brak wystarczających danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania lewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu w populacji osób starszych.

farmakokinetykę lewetyracetamu o natychmiastowym uwalnianiu oceniano u 16 osób w podeszłym wieku (w wieku 61-88 lat), u których klirens kreatyniny wynosił od 30 mL/min do 74 mL / min. Po doustnym podaniu preparatu dwa razy na dobęw ciągu 10 dni całkowity klirens zmniejszył się o 38%, a okres półtrwania u osób w podeszłym wieku był o 2,5 godziny dłuższy niż u zdrowych osób dorosłych. Jest to najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem czynności nerek u tych pacjentów.

pacjenci pediatryczni

przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, dwuramienne badanie w grupach równoległych w celu oceny farmakokinetyki produktu KEPPRA XR u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 13 do 16 lat) i u dorosłych (w wieku od 18 do 55 lat) z padaczką.Lek KEPPRA XR w postaci tabletek doustnych (1000 mg do 3000 mg) podawano raz na dobę przez 4 dni i maksymalnie 7 dni leczenia 12 pacjentom pediatrycznym i 13 osobom dorosłym biorącym udział w badaniu. Znormalizowane dawki parametry ekspozycji w stanie stacjonarnym, Cmax i AUC, były porównywalne u dzieci i dorosłych pacjentów.

ciąża

poziom KEPPRA XR może się zmniejszyć w czasie ciąży.

płeć

Cmax lewetyracetamu o przedłużonym uwalnianiu było o 21-30% większe, a u kobiet (N=12) o 8-18% większe niż u mężczyzn (N=12). Jednak klirens skorygowany o masę ciała był porównywalny.

Rasa

nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących wpływu produktu leczniczego na wyścig z zastosowaniem ewetyracetamu o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu. Porównania krzyżowe z udziałem rasy kaukaskiej(N=12) i azjatyckiej (N=12) wykazały jednak, że farmakokinetyka lewetyracetamu o natychmiastowym uwalnianiu była porównywalna pomiędzy tymi rasami. Ze względu na to, że lewetyracetam jest wydalany głównie w Warunkach renalnych i nie ma istotnych różnic rasowych w stężeniu kreatyniny, nie oczekuje się różnic farmakokinetycznych ze względu na rasę.

zaburzenia czynności nerek

w kontrolowanym badaniu nie oceniano wpływu preparatu KEPPRA XR na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże oczekuje się, że pacjenci leczeni produktem effecton KEPPRA XR będą podobni do obserwowanych w kontrolowanych badaniach tabletek KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie zaleca się stosowanie preparatu KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu zamiast preparatu Keppra XR.

dyspozycja lewetyracetamu o natychmiastowym uwalnianiu była badana u osób dorosłych z różnym stopniem czynności nerek. Całkowita skuteczność lewetyracetamu w oczyszczaniu organizmu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o 40% w grupie łagodnej (CLcr = 50-80 mL/min), o 50% w grupie umiarkowanej (CLcr= 30-50 mL/min) i o 60% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min). Klirens lewetyracetamu jest skorelowany z klirensem kreatyniny.

u pacjentów z bezmoczem (schyłkowa choroba nerek) klirens całkowity ciała zmniejszył się o 70% w porównaniu do osób zdrowych (CLcr> 80 ml / min).Około 50% puli lewetyracetamu w organizmie jest usuwane podczas standardowej 4 – godzinnej hemodializy .

zaburzenia czynności wątroby

u pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) do umiarkowanych(Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka lewetyracetamu nie uległa zmianie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Stopień C w skali Child-Pugh) klirens całego ciała wynosił 50% u pacjentów z prawidłową czynnością, ale zmniejszenie klirensu nerkowego było przyczyną większości tego zmniejszenia. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

interakcje z lekami

dane in vitro dotyczące interakcji metabolicznych wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby lewetyracetam wytwarzał lub podlegał interakcjom farmakokinetycznym. Lewetyracetam i jego główny metabolit, w stężeniach znacznie mniejszych niż Cmax osiągane w zakresie dawek terapeutycznych, nie hamują ani nie wykazują dużego powinowactwa do substratów izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 w wątrobie, hydrolazy epoksydowej lub enzymów Udpglukuronidacji. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

potencjalne interakcje farmakokinetyczne lewetyracetamu lub z nimi oceniano w klinicznych badaniach farmakokinetycznych (fenytoina,walproinian, warfaryna, Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, probenecyd) oraz w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem produktu KEPPRA u pacjentów z padaczką. Oczekuje się, że potencjalne interakcje z lekiem KEPPRA XR będą zasadniczo takie same jak w przypadku tabletek KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu.

fenytoina

tabletki Keppra o natychmiastowym uwalnianiu (3000 mg na dobę) nie miały wpływu na farmakokinetykę fenytoiny u pacjentów z padaczką oporną na leczenie. Farmakokinetyka lewetyracetamu również nie była zmieniana przezfenytoinę.

walproinian

tabletki o natychmiastowym uwalnianiu KEPPRA (1500 mg dwa razy na dobę)nie zmieniały farmakokinetyki walproinianu u zdrowych ochotników.Walproinian w dawce 500 mg dwa razy na dobę nie wpływał na szybkość lub stopień wchłaniania lewetyracetamabsorpcji, jego klirens osoczowy lub wydalanie z moczem. Nie stwierdzono również wpływu na ekspozycję i wydalanie głównego metabolitu, ucb L057.

inne leki przeciwpadaczkowe

potencjalne interakcje między tabletkami produktuekeppra o natychmiastowym uwalnianiu a innymi lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepina, gabapentyna, lamotrygina,fenobarbital, fenytoina, prymidon i walproinian) oceniano również oceniając stężenia lewetyracetamu i tych leków w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych przez placebo. Dane te wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenie innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu i że leki te nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

doustne środki antykoncepcyjne

tabletki KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu (500 mg dwa razy na dobę) nie wpływają na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0, 03 mg metinyloestradiolu i 0, 15 mg lewonorgestrelu lub hormonu luteinizującego i progesteronu, co wskazuje, że zaburzenie skuteczności antykoncepcji jest mało prawdopodobne. Jednoczesne stosowanie tego doustnego środka antykoncepcyjnego nie miało wpływu na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Digoksyna

tabletki Keppra o natychmiastowym uwalnianiu (1000 mg dwa razy na dobę)nie wpływały na farmakokinetykę i farmakodynamikę (EKG) digoksyny w dawce 0, 25 mg na dobę. Jednoczesne podawanie digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę lewetyracetamu.

warfaryna

tabletki Keppra o natychmiastowym uwalnianiu (1000 mg dwa razy na dobę)nie wpływały na farmakokinetykę R I S warfaryny. Lewetyracetam nie wpływał na czas protrombinowy. Jednoczesne podawanie warfaryny nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

probenecyd

probenecyd, lek blokujący wydzielanie w kanalikach nerkowych,podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę, nie zmieniał działania farmakokinetycznego lewetyracetamu w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Css max metabolitu, ucb L057, w przybliżeniu podwoił się w obecnościrobenecydu, podczas gdy frakcja leku wydalana w postaci niezmienionej w moczu pozostała taka sama. Klirens nerkowy ucb L057 w obecności probenecydu zmniejszył się o 60%, prawdopodobnie związany z konkurencyjnym hamowaniem wydzielania kanalikowego ucbL057. Wpływ tabletek KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu na probenecyd nie był badany.

badania kliniczne

skuteczność produktu KEPPRA XR jako terapii wspomagającej napady śródmiąższowe u dorosłych została ustalona w jednym wieloośrodkowym,randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów, którzy mieli napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.Potwierdzono to wykazaniem skuteczności Keppratabletów o natychmiastowym uwalnianiu (patrz poniżej) w napadach częściowych w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych,podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych, jak również wykazaniem porównywalnej biodostępności pomiędzy XR i preparatami o natychmiastowym uwalnianiu u dorosłych. Skuteczność leczenia wspomagającego produktem Keppra XRas w napadach częściowych u dzieci w wieku 12 lat i starszych oparto na pojedynczym badaniu farmakokinetycznym wykazującym porównywalną farmakokinetykę produktu KEPPRA XR u dorosłych i młodzieży . Wszystkie badania są opisane poniżej.

KEPPRA XR u dorosłych

skuteczność KEPPRA XR jako terapii wspomagającej(dodawanej do innych leków przeciwpadaczkowych) została ustalona w jednym wieloośrodkowym,randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym w 7 krajach u pacjentów z opornymi na leczenie napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej (badanie 1).

badanie 1

pacjenci włączeni do badania 1 mieli co najmniej osiem zabiegów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia podczas 8-tygodniowego okresu podstawowego i co najmniej dwa napady częściowe w każdym 4-tygodniowym odstępie okresu podstawowego. Pacjenci przyjmowali stabilny schemat dawkowania co najmniej jednego leku i mogli przyjmować maksymalnie trzy leki przeciwpadaczkowe. Po prospektywnym okresie bazowym trwającym 8 tygodni, 158 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo(N=79) lub 1000 mg (dwie tabletki po 500 mg) produktu KEPPRA XR (N = 79), podawanego raz na dobę przez 12 tygodni leczenia.

pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu 1 było procentowe zmniejszenie średniej tygodniowej częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo. W grupie leczonej produktem KEPPRA XR 1000 mg (N=74) i 33,4% w grupie placebo (n=78). Szacunkowa procentowa redukcja w stosunku do placebo cotygodniowej częstości napadów częściowych w okresie leczenia wynosiła 14,4% (statystycznie istotna).

związek między skutecznością tej samej jednorazowej dawki produktu KEPPRA XR a produktem Keppra o natychmiastowym uwalnianiu nie był badany i jest nieznany.

lek Keppra o natychmiastowym uwalnianiu u dorosłych

skuteczność produktu Keppra o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu skojarzonym (dodanym do innych leków przeciwpadaczkowych) u dorosłych została ustalona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z opornymi na leczenie napadami częściowymi o wtórnym uogólnieniu lub bez wtórnego uogólnienia (badania 2, 3 i 4). Preparat tabletki był stosowany we wszystkich trzech badaniach. W tych badaniach 904 pacjentów losowo przydzielono do grup placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg lub keppra 3000 mg/dobę. Pacjenci objęci badaniem 2 lub 3 mieli oporne napady częściowe przez co najmniej dwa lata i przyjmowali dwa lub więcej leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci włączeni do badania 4had opornych na leczenie napadów częściowych przez co najmniej 1 rok i przyjmowali oneAED. W czasie badania pacjenci przyjmowali stałe dawki co najmniej jednego AED i mogli przyjmować maksymalnie dwa AED. Podczas okresu podstawowego, u pacjentów musiały wystąpić co najmniej dwa napady częściowe w ciągu każdego 4-tygodniowego okresu.

Badanie 2

Badanie 2 było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem w grupach równoległych prowadzonym w 41 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, w którym porównywano preparat Keppra o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 1000 mg/dobę (N=97), preparat Keppra o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 3000 mg/dobę (N=101) i placebo (N=95), podawany w równo podzielonych dawkach dwa razy na dobę. Po prospektywnym okresie wyjściowym wynoszącym 12 tygodni, pacjentów w badaniu 2 randomizowano do jednej z trzech grup terapeutycznych opisanych powyżej. 18-tygodniowy okres leczenia składał się z 6-tygodniowego okresu zwiększania dawki, po którym następował 12-tygodniowy okres oceny ustalonej dawki, podczas którego równoczesne schematy leczenia AED utrzymywały się na stałym poziomie. Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniu 2 było porównanie pomiędzy grupami procentowego zmniejszenia tygodniowej częstości napadów częściowych w stosunku do placebo w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie + okres oceny). Drugorzędowe zmienne wyników obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie (częstość występowania u pacjentów z ≥ 50% zmniejszeniem częstości napadów częściowych w stosunku do wartości wyjściowych). Wyniki badania 2 przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6: zmniejszenie średniej w porównaniu z Placebo w Tygodniuczęstotliwość napadów częściowych w badaniu 2

odsetek pacjentów(oś y), którzy osiągnęli ≥ 50% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych cotygodniowej częściowejczęstotliwość napadów częściowych w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie+ okres oceny) w ramach trzech leczonych grup (oś x) w badaniu 2 jest przedstawiony na fig.1.

Rysunek 1: W badaniu 2

badanie 3

pierwszy okres badania (okres a) wynosił zaprojektowany do analizy jako badanie równoległe. Po okresie wyjściowym wynoszącym do 12 tygodni, pacjenci w badaniu 3 zostali zakwalifikowani do jednej z trzech opisanych powyżej grup terapeutycznych. 16-tygodniowy okres leczenia składał się z 4-tygodniowego okresu zwiększania dawki, po którym następował 12-tygodniowy okres oceny ustalonej dawki, podczas którego stosowano jednocześnie schematy leczenia AED. Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniu 3 było porównanie procentowe zmniejszenie tygodniowej częstości napadów częściowych w stosunku do placebo w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie +okres oceny). Drugorzędowe zmienne wyników obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie (częstość występowania częściowego zmniejszenia częstości występowania produktu onsetseizure o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowych). Wyniki analizy okresu A są wyświetlane w pozycji 7.

Tabela 7: zmniejszenie średniej liczby Placebo w tygodniowej częstości napadów częściowych w badaniu 3: Okres a

odsetek pacjentów(oś y), którzy osiągnęli ≥ 50% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych cotygodniowej częstości napadów częściowych w całym randomizowanym okresie leczenia (dostosowanie dawki+ okres oceny) w ramach trzech leczonych grup (oś x) w badaniu 3 jest przedstawiony na fig.2.

rycina 2: wskaźnik odpowiedzi (≥50% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych) w badaniu 3: Okres A

porównanie produktu leczniczego Keppra o natychmiastowym uwalnianiu 2000 mg/dobę do produktu leczniczego Keppra o natychmiastowym uwalnianiu 1000 mg/dobę w przypadku odpowiedzi na leczenie częstość występowania w badaniu 3 była statystycznie istotna (P=0, 02). Analiza badania jako badania przekrojowego przyniosła podobne wyniki.

badanie 4

badanie 4 było podwójnie ślepym,kontrolowanym placebo badaniem w grupach równoległych, przeprowadzonym w 47 ośrodkach w Europie, porównującym produkt KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 3000 mg / dobę (N=180) i placebo (N=104) u pacjentów z opornymi na leczenie napadami częściowymi, z wtórną generalizacją lub bez niej, otrzymujących jednocześnie tylko jeden lek AED. Badany lek podawano w dwóch dawkach podzielonych. Po prospektywnym okresie wyjściowym wynoszącym 12 tygodni, pacjentów z inStudy 4 randomizowano do jednej z dwóch grup terapeutycznych opisanych powyżej. 16-tygodniowy okres leczenia składał się z 4-tygodniowego okresu zwiększania dawki, po którym następował 12-tygodniowy okres oceny ustalonej dawki, podczas którego jednoczesne dawki AED były stałe. Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniu 4 było porównanie pomiędzy grupami procentowe zmniejszenie tygodniowej częstości napadów w stosunku do placebo w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie + okres oceny). Drugorzędowe zmienne wyników obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie (częstość występowania pacjentów z ≥ 50% zmniejszeniem częstości napadów częściowych w stosunku do wartości wyjściowych). Tabela 8 przedstawia wyniki badania 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statystycznie istotne względem placebo

odsetek pacjentów(oś y), którzy osiągnęli ≥ 50% zmniejszenie tygodniowej częściowej częstości onsetseizure w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie +ocena 3.

Rysunek 3: Odsetek odpowiedzi( ≥ 50% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych) w badaniu 4

preparat KEPPRA o natychmiastowym uwalnianiu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat

stosowanie produktu Keppra XR u pacjentów w wieku 12 lat i starszych jest poparte badaniem 5, które zostało przeprowadzone przy użyciu produktu Keppra o natychmiastowym uwalnianiu. KEPPRA XR nie jest wskazany udzieci poniżej 12 roku życia.

badanie 5

skuteczność produktu leczniczego Keppra o pośrednim uwalnianiu u dzieci została ustalona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w 60 ośrodkach w Ameryce Północnej, u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi niekontrolowanymi standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi (badanie 5).Kwalifikowani pacjenci otrzymujący stałą dawkę 1-2 leków przeciwpadaczkowych, u których w ciągu 4 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe nadal występowały co najmniej 4 napady częściowe, jak również co najmniej 4 napady częściowe w każdym z dwóch 4-tygodniowych okresów wyjściowych, zostali zakwalifikowani do otrzymania produktu Keppra o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo. Do grupy włączono 198 pacjentów (KEPPRA N=101; placebo N = 97) z napadami refraktoryjno-częściowymi, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. Badanie 5 obejmowało 8-tygodniowy okres wyjściowy i 4-tygodniowy okres zwiększania dawki, a następnie 10-tygodniowy okres oceny. Dawkowanie rozpoczynano od dawki 20 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. W okresie leczenia Keppradozy o natychmiastowym uwalnianiu dostosowywano w odstępach 20 mg/kg mc./dobę, w odstępach 2-tygodniowych do dawki 60 mg/kg mc. / dobę. Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniu 5 było porównanie pomiędzy grupami procentowego zmniejszenia tygodniowej częściowej częstości leczenia w stosunku do placebo w całym 14-tygodniowym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie + okres oceny). Wtórne wariacje wyników obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie (częstość występowania napadów częściowych w tygodniu u pacjentów ze zmniejszeniem o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowych). Tabela 9 przedstawia wyniki tego badania.

tabela 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statystycznie istotne w stosunku do placebo

odsetek pacjentów(oś y), którzy osiągnęli ≥ 50% zmniejszenie cotygodniowej częściowej częstości napadu w całym randomizowanym okresie leczenia (miareczkowanie + okres oceny) w obrębie dwóch leczonych grup (oś X) w badaniu 5 przedstawiono inwigilację 4.