obraz: „Ball-and-stick model cząsteczki efedryny, lek sympatykomimetyczny. Ten obraz pokazuje izomer (1S, 2R). Na podstawie struktury krystalicznej octanu efedryny, określonej przez dyfrakcję rentgenowską. Czarny: Węgiel C, Biały: Wodór H, Czerwony: Tlen O, Niebieski: Azot N ” Autor/Fotograf, MD. Licencja: CC0 1.0

definicja sympatykomimetyków

sympatykomimetyki są lekami naśladującymi działanie stymulatorów współczulnego autonomicznego układu nerwowego, w szczególności receptorów adrenergicznych: α, β lub receptorów dopaminy. Są one również znane jako agoniści adrenergiczni.

Klasyfikacja sympatykomimetyków

sympatykomimetyki można podzielić ze względu na rodzaj receptorów, dla których mają większe powinowactwo, tj. ich spektrum działania.

na przykład epinefryna jest zarówno agonistą α, jak i β, podczas gdy fenylefryna jest głównie agonistą α1. Dopamina, oczywiście, jest silnym agonistą receptora dopaminy, ale może również aktywować receptory α i β w pewnych dawkach. Tak więc lek sympatykomimetyczny może być selektywnym agonistą; jednak żaden sympatykomimetyk nie jest w 100% selektywny lub specyficzny.

sympatykomimetyki można również podzielić na podstawie ich mechanizmu działania na leki o bezpośrednim, pośrednim i mieszanym działaniu.

leki o bezpośrednim działaniu to te, które bezpośrednio działają i aktywują receptory, aby wytworzyć pożądane efekty farmakologiczne, np. dobutamina, która działa selektywnie na receptory β1.

leki o pośrednim działaniu to te, które działają pośrednio w celu zwiększenia stężenia endogennego neuroprzekaźnika, powodując jego uwalnianie (np. pochodne amfetaminy) lub hamując jego wychwyt zwrotny (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

leki o mieszanym działaniu wykorzystują oba mechanizmy, np. efedrynę, która oprócz działania na receptory α i β powoduje uwalnianie noradrenaliny.

zawsze pamiętaj, że epinefryna, noradrenalina i dopamina są endogennymi katecholaminami. Należy pamiętać, że adrenalina jest inną nazwą epinefryny i podobnie, noradrenalina jest inną nazwą noradrenaliny.

różnica między epinefryną a noradrenaliną

epinefryna jest hormonem uwalnianym z rdzenia nadnerczy, podczas gdy norepinefryna jest neuroprzekaźnikiem uwalnianym w neuronach postganglionowych. Istnieje różnica w strukturze epinefryny i noradrenaliny; noradrenalina nie ma podstawienia metylowego w grupie aminowej.

Image: Structure of adrenaline (epinephrine) by NEUROtiker. License: Public Domain

Image: Structure of noradrenaline (norepinephrine). Note the missing methyl substitution at the amine group by NEUROtiker. License: Public Domain

Epinephrine has a profound effect on the heart rate and cardiac output as compared to norepinephrine. Ponadto noradrenalina nie wpływa drastycznie na efekty metaboliczne, takie jak zwiększenie poziomu cukru we krwi i kwasu mlekowego, jak widać w przypadku epinefryny.

farmakokinetyka sympatykomimetyków

katecholamin (epinefryny, norepinefryny i dopaminy—endogennych agonistów adrenergicznych i innych pokrewnych leków):

• krótki czas działania, z powodu jednego lub obu następujących objawów::
  • szybko metabolizowany przez o-metylotransferazę katecholową (COMT) i oksydazę monoaminową (MAO)
  • łatwo wchłaniany do zakończeń nerwowych (wyjątek: izoproterenol)
• nieaktywny doustnie (midodryna jest aktywnym po podaniu doustnym agonistą α1)
• niska penetracja ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale może przenikać do OUN w większych dawkach („adrenalina”).

mechanizm działania sympatykomimetyków

jak wspomniano wcześniej, sympatykomimetyki działają poprzez stymulację receptorów α, β i (lub) dopaminy i (lub) powodując uwalnianie lub hamowanie wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników.

krótki przegląd neurotransmisji neuronów adrenergicznych

noradrenalina jest syntetyzowana z tyrozyny i przechowywana w pęcherzykach na końcu neuronu. Napływ wapnia z potencjału czynnościowego powoduje, że pęcherzyki łączą się z błoną synapsową i uwalniają noradrenalinę w przestrzeni synaptycznej. Następnie wiąże się z adrenoreceptorem na komórkach efektorowych i wywołuje efekty za pomocą różnych mechanizmów. Nadmiar noradrenaliny nie związany z receptorem postsynaptycznym wiąże się z receptorami presynaptycznymi alfa2 (α2), zmniejszając własne uwalnianie. Następnie albo się rozprasza, jest metabolizowany przez COMT, albo jest pobierany z powrotem przez neuron presynaptyczny.

Przegląd aktywności. By Lectorio

sympatykomimetyki bezpośredniego działania

stymulacja receptora α: agoniści alfa1 (α1) działają poprzez aktywację enzymu fosfolipazy C przez Białko G, powodując ostatecznie uwalnianie wapnia, zwiększając w ten sposób wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. agoniści α2 działają poprzez hamowanie cyklazy adenylowej, enzymu katalizującego konwersję adenozynotrójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Prowadzi to do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP.

receptory alfa są dalej podzielone na a1A, A1B, A1C i a1D, jak również a2A, a2B i A2C. To rozróżnienie jest ważne, ponieważ poszukiwanie bardziej selektywnych nowych leków trwa, a selektywność na poziomie podtypu pomaga zawęzić działanie leku.

stymulacja receptora β: agoniści β-selektywni wobec podtypu a (β1, β2 i β3) lub nieselektywni – stymulują cyklazę adenylową, powodując zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP.

Dopamine-receptor stimulation: Agoniści receptorów dopaminowych mogą działać na receptory D1 lub D2. Receptory D1 aktywują cyklazę adenylową i zwiększają wewnątrzkomórkowy cAMP głównie w neuronach i mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Receptory D2 zmniejszają wewnątrzkomórkowy cAMP i znajdują się w mózgu oraz jako receptory przedsynaptyczne.

Indirect acting sympathomimetics

Indirect-acting drugs are those that act indirectly to increase the concentration of the endogenous neurotransmitter by causing its release (e.pochodne amfetaminy i efedryna) lub hamowanie jej wychwytu zwrotnego (np. kokaina i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

sympatykomimetyki o mieszanym działaniu

leki o mieszanym działaniu wykorzystują oba mechanizmy, np. efedrynę, która oprócz działania na receptory α i β powoduje również uwalnianie noradrenaliny.

efedryna jest stosowana w leczeniu przekrwienia błony śluzowej nosa.

wpływ na różne układy narządów i zastosowania kliniczne sympatykomimetyków

sympatykomimetyki (agoniści α i β) mają różny wpływ na różne układy narządów. The effects of sympathomimetics on various organ systems are summarized in the following table:

wpływ sympatykomimetyków na układ sercowo-naczyniowy

agoniści α i β mają znaczący wpływ na układ naczyniowy. Efekty te są niezbędne do zrozumienia i poznania farmakologii sercowo-naczyniowej agonistów/sympatykomimetyków α i β.

warto wspomnieć o mechanizmie działania klonidyny. Inni agoniści α podnoszą ciśnienie krwi, jednak klonidyna jest stosowana w leczeniu nadciśnienia (obniża ciśnienie krwi). Klonidyna działa na receptory α-adrenergiczne w rdzeniu mózgu. Jest agonistą α2 działającym centralnie. Obniża ciśnienie krwi, zmniejszając obwodowy opór naczyniowy, obniżając w ten sposób ciśnienie krwi i zmniejsza uwalnianie katecholamin we krwi. Zmniejsza również częstość akcji serca i pojemność minutową serca, chociaż zmniejszony powrót krwi ostatecznie skutkuje częstoskurczem odruchowym.

wpływ sympatykomimetyków na układ sercowo-naczyniowy podsumowano w poniższej tabeli:

Other clinical uses of sympathomimetics

Epinephrine is a mixed-acting agonist. It is the drug of choice for anaphylaxis and cardiac arrest. Dzieje się tak dlatego, że antagonizuje działanie wielu mediatorów anafilaksji. Przeciwdziała niedociśnieniu poprzez stymulację receptora β1 i powoduje rozluźnienie mięśni oskrzeli, a tym samym łagodzi skurcze oskrzeli poprzez stymulację receptora β2.

toksyczność sympatykomimetyków

toksyczność leków sympatykomimetycznych jest w zasadzie przedłużeniem ich fizjologicznych efektów stymulacji receptora α lub β—nadmiernego skurczu naczyń, zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, obrzęku płuc, krwotoku płucnego itp.

oczywiście leki, które mają bardziej selektywne powinowactwo podtypu, będą miały toksyczność bardziej związaną z stymulacją tego podtypu. Na przykład agoniści β1 spowodują tachykardię i arytmię, a toksyczność agonistów α1 przejawi się jako nadciśnienie.

działania niepożądane sympatykomimetyków

częste działania niepożądane agonistów receptora α

• ból głowy
• odruchowa bradykardia
• pobudliwość
• niepokój

częste działania niepożądane agonistów receptora α

• arytmia serca
• ból głowy
• drżenia
• działanie katecholamin na ośrodkowy układ nerwowy jest ograniczone ze względu na ich niską penetrację OUN; jednak wyższe dawki mogą powodować pewne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Toksyczność pochodnych fenyloizopropyloaminy OUN zależy od dawki. Może być łagodny do ciężkiego, począwszy od nerwowości i bezsenności do niepokoju i agresywności, a nawet paranoidalne zachowanie i drgawki.
• jak wspomniano we wstępie, selektywność jest tylko względna, a przy dużych dawkach można aktywować inne typy receptorów.
• obserwuje się istotną interakcję pomiędzy inhibitorami tyraminy i MAOa. Oba te leki powinny być przeciwwskazane jako inhibitory MAOa, ponieważ zwiększają biodostępność, powodując znaczny wzrost ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy).