walka o władzę polityczną
Leon X był nie tylko głową Kościoła chrześcijańskiego, ale także doczesnym władcą państw papieskich i głową rodziny Medyceuszy, która rządziła Republiką florencką. Aby wywierać swoje wpływy we Włoszech, uciekał się do powszechnej praktyki nepotyzmu (przyznawanie urzędów lub świadczeń krewnym, niezależnie od zasług). Mianował swojego kuzyna Giulio De ’ Medici (przyszłego papieża Klemensa VII) wpływowym arcybiskupem Florencji. Nazwał także swojego młodszego brata Giuliano i bratanka Wawrzyńca patrycjuszami rzymskimi. Przedwczesna śmierć Giuliano w 1516 roku położyła kres planowi papieża, by utworzyć dla niego Centralne Królestwo Włoch. 1 lipca 1517 roku, po zamachu na jego życie, Leo mianował 31 nowych kardynałów, aby zapewnić sobie poparcie Kolegium Kardynalskiego. Jeden kardynał, Alfonso Petrucci, został uduszony w więzieniu, a kilku innych zostało uwięzionych i straconych, gdy byli zamieszani w próbę zamachu.
w walce o dominację nad Włochami Leon X stanął w obliczu niesamowitej potęgi Hiszpanii i determinacji królów francuskich. Ludwik XII wkroczył do Włoch w 1513 roku, aby zadośćuczynić swoim roszczeniom do Mediolanu i Neapolu. Niechętnie Leo utworzył Ligę Mechlin, w której Hiszpania zapewniła znaczną siłę militarną. Francuzi zostali pokonani pod Novarą, a Ludwik zrzekł się swoich roszczeń i wycofał swoją armię. Pokój był krótkotrwały. Wstąpienie Franciszka I w 1515 na tron Francji doprowadziło do wznowienia wojny. Chociaż Leo ponownie utworzył koalicję Hiszpanii, Świętego Cesarstwa Rzymskiego i Anglii, Franciszek wygrał bitwę pod Marignano (14 września 1515). Papież zawarł pokój z królem francuskim, a następnie zawarł konkordat Boloński. Promulgowany w formie bulli papieskiej (Primitiva) 18 sierpnia 1516, konkordat regulował stosunki Kościół-Państwo we Francji na następne 275 lat. Królowie francuscy otrzymali prawo nominowania biskupów, opatów i kapłanów, chociaż papieże zachowali prawo do nominowania kandydatów do obsadzenia pustych dobrodziejstw w kurii i niektórych innych dobrodziejstw. Chociaż papież zawsze miał prawo zawetować nominacje Królewskie, w praktyce wybór świeckiego monarchy był równoznaczny z nominacją. Ta kontrola nad kościołem we Francji ze strony królów wyjaśnia częściowo, dlaczego monarchia wykazywała niewielkie zainteresowanie protestantyzmem w XVI wieku.
śmierć Świętego cesarza rzymskiego, Maksymiliana I, w 1519 roku przyniósł Leo jeszcze bardziej na arenie politycznej. Kandydat Habsburgów, Karol I Hiszpański, zastąpił swoich dziadków ze strony matki Ferdynanda II Aragońskiego i Izabelę i kastylijską w 1516 roku i teraz starał się pójść za swoim dziadkiem ze strony ojca, Maksymilianem, na potężny TRON Niemiecki. Zarówno Franciszek I, jak i Fryderyk mądry z Saksonii natychmiast wysunęli jednak swoją kandydaturę. Leo-obawiając się, że jeśli Imperium zostanie przyłączone do Francji lub Hiszpanii, Włochy znajdą się pod władzą zwycięzcy—poparł Fryderyka. Wybór Karola i hiszpańskiego na Karola V Świętego Cesarstwa Rzymskiego doprowadził do wojny między Francją a Hiszpanią i, chociaż Leo wolałby pozostać neutralny, rzucił swój los z nowym cesarzem, gdy Franciszek ponownie najechał Włochy.