związek czasowy między niedoborem MMR a innymi zdarzeniami nowotworowymi

wady MMR są jednymi z najwcześniej wykrywalnych zmian w podatnych na raka tkankach docelowych osób z LS. Resekcje jelitowe w przypadku raka jelita cienkiego lub grubego pochodzące od nosicieli mutacji LS wykazują zmiany określane jako ogniska krypty z niedoborem MMR z częstością jednego ogniska na 1 cm2 nietrwałej błony śluzowej, w porównaniu z żadną u pacjentów spoza grupy kontrolnej LS. Białko MMR jest nieobecne, a w takich zmianach występuje MSI, co wskazuje na bialleliczną inaktywację genu MMR. Obfitość ognisk krypty z niedoborem MMR kontrastuje z małą liczbą gruczolaków lub raków obserwowanych w LS i sugeruje, że większość zmian nie przechodzi w nowotwór złośliwy. W polipach jelita grubego pochodzących od nosicieli mutacji genu MMR częstość występowania niedoboru MMR wzrasta wraz z wielkością i dysplazją polipów gruczolakowatych, z 67% w gruczolakach z dysplazją niskiego stopnia do 100% w gruczolakach z dysplazją wysokiego stopnia; ta ostatnia częstotliwość jest podobna do raka jelita grubego. Polipy hiperplastyczne osobników LS rzadko (< 5%) wykazują wady MMR, a ich potencjał złośliwy jest uważany za niski. Analogicznie do nowotworu jelita grubego, częstość występowania defektów MMR wzrasta wraz z progresją guza endometrium w LS. Zmniejszona ekspresja białka MMR występuje u 7% w prawidłowej endometrium, 40% w przeroście prostym i ∼ 100% w przeroście złożonym z atypią lub bez atypii oraz podobnie w raku endometrium; częstość występowania MSI jest nieco niższa.

obserwacje obfitych ognisk kryptowych z niedoborem MMR bez progresji do widocznych guzów z jednej strony i rozwoju gruczolaka bez biallelicznej inaktywacji genu MMR z drugiej strony implikują potrzebę innych zdarzeń onkogennych oprócz niedoboru MMR. Jak wspomniano wcześniej, zmiany metylacji DNA mogą być wczesnymi zdarzeniami w tumorigenezie. Metylacja promotora SFRP1 i SLC5A8 może tworzyć wady pola w histologicznie prawidłowej błonie śluzowej okrężnicy u osób z LS. Badania nad sporadycznymi przypadkami wykazały częstą hipermetylację promotorów SFRP1 i SLC5A8 w aberrant Crypt foci, najwcześniejszych wykrywalnych zmianach morfologicznych nowotworów jelita grubego, które zwykle nie mają mutacji APC, a metylacji towarzyszy zmniejszona ekspresja odpowiednich białek. Gen naprawczy MGMT kodujący metylotransferazę O6-metyloguaniny DNA jest kolejnym genem, którego utrata ekspresji, zwykle przez metylację promotora, może tworzyć wady pola w normalnej błonie śluzowej z LS i sporadycznych przypadków. Wynikające z tego niepowodzenie w przetwarzaniu mutagennych adduktów metylowych może wywołać transformację komórkową przez indukcję mutacji w genach związanych z rakiem, takich jak KRAS lub przez inaktywację genów MMR przez mutacje lub metylację promotora. Postulowano, że tolerancja metylacji spowodowana defektami pola MGMT może zainicjować sporadyczny lub związany z LS rak MSI-jelita grubego przed niedoborem MMR. Ponieważ jednak nie są dostępne takie badania, które badałyby najwcześniejsze zmiany (aberrant crypts) zarówno w przypadku MMR, jak i nieprawidłowości metylacji, pozostaje nierozstrzygnięte, które aberracje są pierwsze.

mutacje APC, ważnego strażnika tumorigenezy jelita grubego, występują na wczesnym etapie tumorigenezy jelita grubego; dlatego gen ten został użyty w badaniach dotyczących związku czasowego między defektami MMR a innymi zdarzeniami molekularnymi. Badania na myszach heterozygotycznych dla mutacji Apc Min i nokautów dla wybranych genów MMR (myszy Min/+, msh2 −/− i Min/+, mlh1−/−) wykazują, że niedobór MMR zmienia widmo somatycznych zmian Apc z LOH, Zwykle drugiego trafienia, na mutacje punktowe, co sugeruje, że niedobór MMR wywiera działanie przed Apc. Z drugiej strony, porównanie widm mutacji APC w sporadycznych nowotworach jelita grubego MSI i MSS nie pozwoliło na zidentyfikowanie w poprzednich nowotworach wyraźnego nadmiaru zmian charakterystycznych dla defektów MMR, takich jak preferencyjne zaangażowanie sekwencji powtarzających się, co sugeruje, że niedobór MMR występuje po mutacjach APC. Łącznie przeprowadzone do tej pory badania pozostawały sprzeczne lub niejednoznaczne w celu określenia porządku chronologicznego defektów MMR w stosunku do innych zdarzeń molekularnych w wieloetapowej tumorigenezie.