Streszczenie
Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (Lyon, Francja) niedawno stwierdziła, że 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna jest (TCDD) jest czynnikiem rakotwórczym człowieka. Przeprowadzono niewiele badań na ludziach i ocen ryzyka z danymi ilościowymi dotyczącymi narażenia. Autorzy wcześniej przeprowadzili analizy ekspozycji na odpowiedź w oparciu o szacowaną zewnętrzną ekspozycję TCDD dla 3538 amerykańskich męskich pracowników chemicznych i odkryli pozytywną tendencję dla wszystkich nowotworów wraz ze wzrostem skumulowanej ekspozycji. W niniejszym badaniu wykorzystano dane z 1988 r.od pracowników 170 zarówno z szacowaną ekspozycją zewnętrzną, jak i znanymi poziomami TCDD w surowicy, aby uzyskać zależność między tymi dwoma. Tę pochodną zależność wykorzystano do oszacowania poziomów TCDD w surowicy w czasie dla wszystkich 3538 pracowników i przeprowadzono nowe analizy zależności dawki od odpowiedzi, stosując skumulowany poziom w surowicy. Dodatni trend (p = 0.003) stwierdzono pomiędzy szacowanym log skumulowanym poziomem TCDD w surowicy a śmiertelnością z powodu raka. W przypadku mężczyzn ryzyko śmierci na raka przez całe życie (75 lat) przy spożyciu TCDD wynoszącym 1,0 pg/kg masy ciała dziennie, dwukrotnie większe niż spożycie w tle, wynosiło szacowane 0,05–0,9% powyżej ryzyka śmierci na raka w tle wynoszącego 12,4%. Dane z tej kohorty są zgodne z inną oceną ryzyka epidemiologicznego z Niemiec i potwierdzają najnowsze wnioski amerykańskiej Agencji Ochrony Środowiska.
w 1997 r. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem ustaliła, że 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna (TCDD) jest czynnikiem rakotwórczym człowieka (1), a w 2001 r. Narodowy Program toksykologiczny rządu USA (Adres internetowy: www.niehs.nih.gov). TCDD jest wielozadaniowym czynnikiem rakotwórczym u zwierząt; nie jest bezpośrednio genotoksyczny i działa u zwierząt i ludzi poprzez receptor węglowodorów arylowych obecny w wielu tkankach (1). Dowody epidemiologiczne wskazują na uogólniony nadmiar wszystkich nowotworów, bez wyraźnego nadmiaru w określonych miejscach.
w 1999 r.opublikowaliśmy analizę narażenia na reakcję 3538 pracowników płci męskiej narażonych na produkty skażone TCDD (trichlorofenol lub jego pochodne) w ośmiu amerykańskich zakładach chemicznych (2). Wyniki narażenia zostały przypisane każdemu pracownikowi dla każdej pracy wykonywanej na podstawie matrycy narażenia na pracę, która z kolei opierała się na 1) szacunkowym poziomie kontaktu z TCDD, 2) stopniu zanieczyszczenia TCDD produktu w każdej fabryce w czasie oraz 3) ułamku dnia roboczego, w którym pracownik prawdopodobnie miał kontakt z produktami zanieczyszczonymi TCDD (3). Ilość trichlorofenolu (lub pochodnej) wyprodukowanego w zakładzie nie została wykorzystana, ponieważ nie ma bezpośredniego znaczenia dla poziomu narażenia po uwzględnieniu tych trzech czynników. Wyniki narażenia były zasadniczo względnym rankingiem narażenia wśród wszystkich pracowników, pozwalającym na obliczenie skumulowanego wyniku narażenia i analizę trendów narażenia-reakcji. W tych analizach, znaleźliśmy znaczący pozytywny trend dla wszystkich nowotworów z rosnącą ekspozycją.
w niniejszym badaniu wykorzystaliśmy dane dla pracowników 170, których poziomy TCDD w surowicy i wyniki ekspozycji były dostępne do oszacowania zależności między wynikami ekspozycji a poziomem TCDD w surowicy dla wszystkich 3538 pracowników w naszej kohorcie. Następnie przeprowadziliśmy analizę odpowiedzi na dawkę wszystkich śmiertelności na raka według poziomu skumulowanego TCDD w surowicy. Na koniec wykorzystaliśmy szacowaną zależność między poziomem w surowicy a spożyciem TCDD, aby oszacować ryzyko śmiertelności na raka według poziomu spożycia TCDD, pod względem pikogramów na kilogram masy ciała dziennie. Jest to wskaźnik narażenia konwencjonalnie stosowany w zaleceniach dotyczących zdrowia publicznego dotyczących narażenia na TCDD.
materiały i metody
dla jednej z ośmiu roślin, w których pracowała nasza kohorta, poziomy w surowicy TCDD (dostosowane do lipidów) były dostępne dla pracowników 199 od 1988 roku; dla celów ekstrapolacji wstecznej do poziomów w momencie ostatniego narażenia ograniczyliśmy tych pracowników do 170, których poziomy z 1988 r.były większe niż 10 ppt, co zostało przyjęte jako górny zakres poziomu tła (prawidłowa ekstrapolacja wsteczna, oparta na założeniu stałej eliminacji po narażeniu zawodowym, nie jest możliwa po powrocie poziomów do tła). Za pomocą 1) szacowany okres półtrwania TCDD (8.7 lat (4)), 2) znana historia pracy każdego pracownika, 3) prosty model farmakokinetyczny do przechowywania i wydalania TCDD i 4) Wyniki ekspozycji dla każdej pracy wykonywanej przez każdego pracownika w czasie przeprowadziliśmy analizę regresji, w której szacunkowy poziom TCDD w czasie ostatniej ekspozycji był modelowany jako funkcja wyników ekspozycji dla tych 170 pracowników.
tutaj, y to poziom w surowicy, λ To Stała szybkości eliminacji pierwszego rzędu (w oparciu o okres półtrwania 8, 7 roku (4)), A Δt to czas (w latach) między końcem ekspozycji a 1988 rokiem. W przypadku ekstrapolacji pleców, zakładany poziom tła wynoszący 6,1 (mediana poziomu 79 niewystawionych pracowników, od których pobrano również krew w 1988 r. (5); Zakres, 2,0-19,7) został odjęty, a następnie dodany ponownie po zakończeniu ekstrapolacji pleców.
gdzie β jest współczynnikiem do oszacowania (tj. dawka na jednostkę wyniku ekspozycji), i indeksuje różne zadania od 1 do n, t0irefers do czasu rozpoczęcia i-tego zadania, a ti odnosi się do czasu zakończenia i-tego zadania. Najważniejsze założenia są następujące: 1) poziomy w surowicy są funkcją poziomu narażenia zewnętrznego, 2) funkcję tę można w sposób racjonalny przedstawić za pomocą kinetyki pierwszego rzędu, oraz 3) poziom narażenia zewnętrznego można oszacować za pomocą wyników narażenia. Współczynnik β oszacowano za pomocą regresji liniowej przy użyciu modelu no-intercept. Wybraliśmy ten model przy założeniu, że zerowy skumulowany wynik ekspozycji powinien być powiązany z brakiem poziomów w surowicy powyżej tła.
użyliśmy prostego, jednokomorowego modelu farmakokinetycznego pierwszego rzędu ze względu na jego prostotę i ponieważ jest on powszechnie stosowany w literaturze, chociaż mogły być stosowane bardziej skomplikowane modele farmakokinetyczne (7). W drodze analizy wrażliwości przeanalizowaliśmy również dane, przyjmując 7,1-letni okres półtrwania, wcześniejszy szacunek w literaturze (8).
po oszacowaniu współczynnika odnoszącego się do poziomów w surowicy i wyników narażenia, użyliśmy tego związku do oszacowania poziomów TCDD w surowicy w czasie z powodu narażenia zawodowego (minus poziom tła) dla wszystkich 3538 pracowników w naszej kohorcie. Użyliśmy tego samego Flesch-Janys et al. model pharmaco-kinetic (6). Następnie połączyliśmy te specyficzne dla czasu poziomy w surowicy w czasie, aby uzyskać dla każdego pracownika skumulowany poziom w surowicy, czyli” obszar pod krzywą”, z powodu narażenia zawodowego. Następnie dodaliśmy zakładany poziom tła 5 ppt rocznie (poziom tła Zwykle zakładany w wielu krajach uprzemysłowionych, a także użyliśmy 6.1 ppt w niektórych analizach; wyniki różniły się niewiele z małymi zmianami w zakładanym poziomie tła).
TCDD jest budowane i jednocześnie wydalane podczas ekspozycji, a następnie stężenie w surowicy zmniejsza się, ponieważ TCDD jest stopniowo wydalane po ekspozycji. 1 ilustruje zależność między stężeniem TCDD w surowicy w czasie a skumulowanym stężeniem w surowicy (pole pod krzywą). Pokazane są poziomy w surowicy (ppt TCDD) dla hipotetycznego pracownika narażonego na spożycie na poziomie tła 1 pg / kg masy ciała dziennie do 20 roku życia, a następnie zawodowo narażonego na 20 pg/kg masy ciała dziennie do 30 roku życia.
skumulowane i specyficzne dla wieku stężenia 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny (TCDD) w surowicy (ppt) vs.wiek dla męskich pracowników chemicznych, Stany Zjednoczone. Skumulowane poziomy zostały podzielone przez 10.
skumulowane i specyficzne dla wieku stężenia 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny (TCDD) w surowicy (ppt) vs.wiek dla męskich pracowników chemicznych, Stany Zjednoczone. Skumulowane poziomy zostały podzielone przez 10.
przeprowadzono analizy ekspozycji na odpowiedź dla wszystkich śmiertelności z powodu raka (odnotowano 256 zgonów z powodu raka) i przyjęto poziom TCDD 5 ppt. Analizy przeprowadzono przy użyciu regresji Coxa (procedura PHREG w oprogramowaniu statystycznym SAS), w której zmienną czasową był wiek (9). Model składał się ze zmiennej ekspozycji (zależnej od czasu) i zmiennych kategorycznych dla Daty Urodzenia (cztery kategorie, stałe). Szczegóły można znaleźć w oryginalnej publikacji (2).
dopasowujemy modele z różnymi wskaźnikami ekspozycji, w tym skumulowanym poziomem w surowicy i logiem skumulowanego poziomu w surowicy, z różnymi opóźnieniami i średnią ekspozycją. Przeprowadziliśmy również analizy z wykorzystaniem skumulowanego poziomu surowicy i modelu sześciennego splajnu (10) (pięć węzłów; 5, 25, 50, 75 I 95 procent), co zapewnia stosunkowo nieskrępowaną krzywą ekspozycja-odpowiedź. Wyposażyliśmy również kilka modeli z ekspozycją skumulowaną, która zakładała brak progu lub fragmentaryczny model liniowy lub kombinację obu tych czynników. Model progowy zakładał płaską linię (bez rosnącego ryzyka ze zwiększającą się dawką) dla małych dawek; następnie, w szacowanym punkcie przecięcia (progu), rozpoczęła się nieograniczona liniowa odpowiedź na dawkę. Model liniowy pozwalał na reakcję dawki z dwoma kawałkami, każdy liniowy. Najlepsze punkty cięcia lub progi dla tych modeli zostały wybrane w procesie eliminacji.
podczas gdy nasza analiza skupiała się na TCDD, przeprowadziliśmy również pewne analizy reakcji na dawkę według szacunkowych równoważników toksycznych (TEQ); TEQ umożliwiają grupowanie wszystkich dioksyn i furanów zgodnie z ich współczynnikiem równoważności toksycznej (1). Przyjęto, że TCDD jest najbardziej toksycznym ze wszystkich dioksyn i furanów, o współczynniku równoważności toksycznej 1,0. TCDD stanowi około 10 procent wszystkich TEQ na poziomach środowiskowych (11), co oznacza, że uważa się, że TCDD jest odpowiedzialny za około 10 procent toksyczności wszystkich dioksyn i furanów. W naszych danych założyliśmy, że narażenie zawodowe dotyczy wyłącznie TCDD, bez żadnego innego narażenia zawodowego na dioksyny i furany, w oparciu o dane laboratoryjne wskazujące, że inne dioksyny i furany nie różniły się między naszymi pracownikami a niewysłanymi kontrolami (5). Założyliśmy, że poziom tła w surowicy wynosił około 50 PPT TEQs w naszych analizach ekspozycji i Odpowiedzi, 10 razy więcej niż poziom tła 5 ppt TCDD. Następnie przeprowadziliśmy analizę ekspozycji-odpowiedzi przy użyciu TEQs; było to równoważne dodaniu poziomu tła 50 ppt zamiast 5 ppt w naszej pierwotnej analizie.
analizy narażenia-odpowiedzi, w których zastosowano skumulowany poziom w surowicy, dały współczynnik regresji, umożliwiający oszacowanie ryzyka na jednostkę skumulowanego poziomu w surowicy (TCDD lub TEQ). Aby zapewnić szacunki ryzyka dla spożycia TCDD (lub TEQs) dziennie, wykorzystaliśmy standardowe założenia przyjęte przez Światową Organizację Zdrowia (11), to znaczy, że stężenia w surowicy (skorygowane o lipidy) odzwierciedlają stężenie w całej tkance tłuszczowej; że tkanka tłuszczowa stanowi około 30 procent masy ciała; i że w warunkach stanu stacjonarnego każda jednostka spożycia TCDD (lub TEQs) pod względem pikogramów na kilogram masy ciała dziennie daje 10 jednostek pikogramów na gram lipidu (równoważnie, ppt lipidu) lub 2 jednostki nanogramów na kilogram masy ciała.
dla mężczyzn i kobiet obliczono ryzyko przekroczenia wieku do 75 lat. Nasza kohorta składała się tylko z mężczyzn, a większość danych dotyczących śmiertelności na raka dla TCDD opiera się tylko na mężczyznach. Obliczyliśmy nadmierne ryzyko dla kobiet przez całe życie, zakładając, że mężczyźni i kobiety mają takie same ryzyko względne. Istnieją jednak pewne dowody zwierzęce na specyficzne dla płci skutki dla TCDD (1), więc ekstrapolacja ryzyka od samców do samic dla wszystkich nowotworów może być wątpliwa; dowody epidemiologiczne dla samic są zbyt rzadkie, aby zapewnić przewodnik. Wykorzystano wyniki dwóch najlepiej dopasowanych modeli. Założono, że ekspozycja tła następuje od urodzenia. Dostosowaliśmy się do konkurencyjnych przyczyn (12). Oszacowano nadmierne ryzyko dla dawki dwukrotnego poziomu tła, którą założyliśmy, że jest spożycie 0,5 pg / kg masy ciała dziennie, co w stanie stacjonarnym prowadzi do poziomu około 5 ppt TCDD w lipidach we krwi. W celu oszacowania ryzyka TEQ przyjęliśmy podstawowe spożycie 10 pg / kg dziennie, co prowadzi do około 50 PPT TEQ w lipidach we krwi. Podstawowe wskaźniki śmiertelności wszystkich nowotworów i wszystkich przyczyn zostały zaczerpnięte z danych statystycznych Stanów Zjednoczonych za lata 1995-1997 (13).
wyniki
Tabela 1 zawiera pewne statystyki opisowe dla kohorty. Chociaż większość pracowników była narażona na TCDD tylko przez kilka lat (średnia 2.7), procent 10 był narażony na ponad 8 lat. Kohorta ta była silnie narażona, o czym świadczy jej wysokie stężenie w surowicy pod koniec ekspozycji. Szacowane stężenia w surowicy dla całej kohorty były zgodne ze stężeniami w surowicy dla 170 osób, dla których mieliśmy rzeczywiste dane z surowicy. Zakład, w którym pracowało tych 170 osób (zakład 1), znajdował się w połowie rozkładu ekspozycji według roślin (2).
statystyki opisowe dla kohorty męskich pracowników chemicznych narażonych na TCDD,* Stany Zjednoczone
| statystyki . | wartość . |
|---|---|
| Nie. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna; SD, odchylenie standardowe.
szacowane stężenia w surowicy były oparte na 3444 pracownikach włączonych do zestawów ryzyka w analizach ekspozycji-odpowiedzi; 94 pracownice nie były włączane do żadnego zestawu ryzyka w analizach ekspozycji-odpowiedzi, ponieważ ich obserwacja zakończyła się w wieku poprzedzającym wiek, w którym zmarł pierwszy przypadek raka. Wszystkie stężenia w surowicy podane w tej tabeli zawierają poziom tła 6,1 ppt TCDD.
średni rok zakończenia obserwacji wynosił 1989, 24 lata po zakończeniu ekspozycji.
The mean year of last exposure was 1965.
Descriptive statistics for the cohort of male chemical workers exposed to TCDD,* United States
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
| Statistic . | Value . |
|---|---|
| No. in cohort | 3,538† |
| No. of deaths | 923 |
| No. of cancer deaths | 256 |
| Mean duration of exposure (years) (SD*) | 2.7 (4.4) |
| Estimated cumulative exposure score | |
| Median (range) | 125 (0.002–1,558,400) |
| Mean (SD) | 10,019 (60,311) |
| Estimated serum level (ppt) at end of follow-up | |
| Median (range) | 9 (5–52,681) |
| Mean (SD)‡ | 343 (2,223) |
| Estimated serum level (ppt) at end of exposure | |
| Median (range)§ | 98 (6–210,054) |
| Mean (SD)§ | 1,589 (8,208) |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna; SD, odchylenie standardowe.
szacowane stężenia w surowicy były oparte na 3444 pracownikach włączonych do zestawów ryzyka w analizach ekspozycji-odpowiedzi; 94 pracownice nie były włączane do żadnego zestawu ryzyka w analizach ekspozycji-odpowiedzi, ponieważ ich obserwacja zakończyła się w wieku poprzedzającym wiek, w którym zmarł pierwszy przypadek raka. Wszystkie stężenia w surowicy podane w tej tabeli zawierają poziom tła 6,1 ppt TCDD.
średni rok zakończenia obserwacji wynosił 1989, 24 lata po zakończeniu ekspozycji.
średni rok ostatniej ekspozycji to 1965.
fig.2 przedstawia obserwowane i przewidywane stężenia TCDD w surowicy na podstawie regresji liniowej zmierzonych stężeń w surowicy na podstawie szacowanych wyników ekspozycji. Współczynnik korelacji Spearmana pomiędzy obserwowanym z powrotem ekstrapolowanym poziomem w surowicy w czasie ostatniej ekspozycji a przewidywanym poziomem w surowicy wynosił 0,65 dla tych 170 pracowników (p = 0,0001). Zastosowanie współczynnika regresji odnoszącego się do poziomu w surowicy do skali narażenia dla całej kohorty doprowadziło do oszacowania poziomów w surowicy dla każdego pracownika w czasie. Dla całej kohorty współczynnik korelacji Spearmana między skumulowanym wynikiem ekspozycji na koniec ekspozycji a szacowanym poziomem w surowicy na koniec ekspozycji wynosił 0,90.
przewidywany poziom w surowicy 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny (TCDD) (ppt) u męskich pracowników chemicznych pod koniec ekspozycji vs. szacowany poziom TCDD ekstrapolowany wstecz, Stany Zjednoczone.
przewidywany poziom 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny (TCDD) (ppt) w surowicy u męskich pracowników chemicznych pod koniec ekspozycji vs. szacowany ekstrapolowany poziom TCDD, Stany Zjednoczone.
w analizach ekspozycja-odpowiedź, w których skumulowany poziom w surowicy był używany jako predyktor wszystkich śmiertelności z powodu raka w analizach regresji Coxa, najlepiej dopasowany model wykorzystywał log skumulowanego poziomu w surowicy (obszar pod krzywą) opóźniony o 15 lat. Współczynnik dla tego modelu wynosił 0,097 (błąd standardowy, 0,032; p = 0,003; statystyka modelu chi-kwadrat = 11,3, 4 df). Model z 15-letnim opóźnieniem dla dziennika skumulowanej ekspozycji pasuje lepiej niż analogiczny model bez opóźnień (model chi-square statistic = 7.5, 4 df). Przeanalizowaliśmy również dane, zakładając okres półtrwania wynoszący 7,1 roku (wcześniejsze oszacowanie w literaturze (8)). Uzyskany współczynnik ekspozycji na odpowiedź dla log skumulowanego poziomu TCDD w surowicy (opóźniony o 15 lat) nie zmienił się zbytnio (był niższy o 4 procent).
model sześcienny splajnu, który nie narzuca konkretnej postaci odpowiedzi na dawkę, nie zapewnia lepszego dopasowania niż model, w którym log skumulowanej surowicy opóźnia się o 15 lat (różnica w -2 logarytmach, statystyka chi-kwadrat = 0,9, 3 df; p = 0.83), co wskazuje, że model z logiem skumulowanej surowicy był w miarę dobry. Wykonaliśmy również analizy kategoryczne septile skumulowanego poziomu surowicy. Wskaźniki szybkości z tej analizy przedstawiono w tabeli 2. 3 przedstawia odpowiedź na dawkę dla modelu, w którym wykorzystano log skumulowanego stężenia w surowicy (opóźnienie o 15 lat), wraz z kategoryczną analizą danych.
stosunek częstości do skumulowanego stężenia 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny w surowicy u mężczyzn pracujących w przemyśle chemicznym, Stany Zjednoczone.
stosunek częstości do skumulowanego stężenia 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyny w surowicy u mężczyzn pracujących w przemyśle chemicznym, Stany Zjednoczone.
współczynniki częstości, według septyli skumulowanego poziomu w surowicy (opóźnione o 15 lat),* z kategorycznych analiz męskich pracowników chemicznych narażonych na TCDD,† Stany Zjednoczone
| skumulowany poziom w surowicy (ppt-lata) . | współczynnik szybkości . | 95% przedział ufności . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septyle zostały wybrane na podstawie zbiorczego stężenia w surowicy (opóźnione o 15 lat) wszystkich osób zmarłych, dla których wartości były większe niż 0 (niektóre osoby zmarłe miały wartości 0, ponieważ były opóźnione). Do najniższej kategorii zaliczano osoby z opóźnieniem. Wszystkie osoby miały poziom tła wynoszący 6,1 ppt rocznie dodany do narażenia zawodowego, do 15 lat przed końcem obserwacji (15-letnie opóźnienie). Liczba zgonów na raka przez septymę wyniosła 64 (w tym), 29, 22, 30, 31, 32, i 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna.
współczynniki częstości, według septyli skumulowanego poziomu w surowicy (opóźnione o 15 lat),* z kategorycznych analiz męskich pracowników chemicznych narażonych na TCDD,† Stany Zjednoczone
| skumulowany poziom w surowicy (ppt-lata) . | współczynnik szybkości . | 95% przedział ufności . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
| Cumulative serum level (ppt-years) . | Rate ratio . | 95% confidence interval . |
|---|---|---|
| <335 | 1.00 | |
| 335–<520 | 1.26 | 0.79, 2.00 |
| 520–<1,212 | 1.02 | 0.62, 1.65 |
| 1,212–<2,896 | 1.43 | 0.91, 2.25 |
| 2,896–<7,568 | 1.46 | 0.93, 2.30 |
| 7,568–≤20,455 | 1.82 | 1.18, 2.82 |
| >20,455 | 1.62 | 1.03, 2.56 |
Septyle zostały wybrane na podstawie zbiorczego stężenia w surowicy (opóźnione o 15 lat) wszystkich osób zmarłych, dla których wartości były większe niż 0 (niektóre osoby zmarłe miały wartości 0, ponieważ były opóźnione). Do najniższej kategorii zaliczano osoby z opóźnieniem. Wszystkie osoby miały poziom tła wynoszący 6,1 ppt rocznie dodany do narażenia zawodowego, do 15 lat przed końcem obserwacji (15-letnie opóźnienie). Liczba zgonów na raka przez septymę wyniosła 64 (w tym), 29, 22, 30, 31, 32, i 48.
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksyna.
podczas gdy log skumulowanej surowicy (opóźnienie 15 lat) zapewniało odpowiednie dopasowanie do danych, ta metryka ekspozycji nie pasowała tak dobrze, jak log skumulowanej skali ekspozycji (opóźnienie 15 lat), którą wykorzystaliśmy w poprzednich analizach (2). Poprawa prawdopodobieństwa log pomiędzy modelem, w którym zastosowano log skumulowaną surowicę a modelem, w którym zastosowano log skumulowaną ocenę ekspozycji wynosiła 3.99. A priori oczekuje się, że obecne podejście oparte na poziomie surowicy, przypuszczalnie istotnej dawce biologicznej, będzie działać lepiej w przewidywaniu raka niż nasze wcześniejsze podejście oparte na wynikach ekspozycji zewnętrznej. Możliwe, że niedokładności wprowadzone przy szacowaniu wyniku narażenia zewnętrznego doprowadziły do gorszego dopasowania. Jednak obie wskaźniki dobrze pasują do danych, a zastosowanie dawki wewnętrznej ma tę zaletę, że pozwala na ocenę ryzyka w kategoriach jednostek, które można wykorzystać do regulacji dopuszczalnego narażenia.
przeprowadzono również analizy narażenia i odpowiedzi dla szacowanych TEQ; wykorzystaliśmy log skumulowanych TEQ z 15-letnim opóźnieniem i założyliśmy poziom stacjonarny w tle 50 ppt. Analizy te ponownie zaowocowały znaczącym pozytywnym trendem. Dopasowanie nie było tak dobre jak model, w którym zastosowano TCDD (współczynnik ekspozycji-odpowiedź = 0,134; błąd standardowy, 0,051; p = 0,008; model chi-square statistic = 9,2, 4 df).
fragmentaryczny model liniowy z pojedynczym punktem cięcia na 40 000 TCDD ppt-lat pasuje prawie tak samo jak model, w którym użyto log skumulowanego poziomu surowicy (model chi-square statistics = odpowiednio 12,5, 5 df i 11,3, 4 df). Fragmentaryczny model liniowy wykazywał rosnące nachylenie do 40 000 surowicy TCDD ppt-lat, po których nastąpiła praktycznie płaska liniowa odpowiedź na dawkę (odzwierciedlająca wyłączenie odpowiedzi na dawkę przy najwyższych dawkach (tabela 2)). Około 10 procent kohorty miało skumulowane poziomy TCDD w surowicy ponad 40 000 ppt-lat. Dodanie komponentu dla modelu progowego nie poprawiło dopasowania modelu liniowego bez opóźnień (prawdopodobieństwo modelu = 12,4, 6 df).
zbadaliśmy, czy obserwowana pozytywna odpowiedź na dawkę była zgodna między ośmioma badanymi roślinami. Model interakcji z oddzielnymi terminami interakcji dla siedmiu roślin zwiększył prawdopodobieństwo modelu w stosunku do modelu, w którym zastosowano log skumulowaną surowicę w stopniu zbliżonym do konwencjonalnej istotności statystycznej (statystyka chi-kwadrat = 13,6, 7 df; p = 0,06), wskazując na pewną, ale nie ekstremalną, heterogeniczność między roślinami. Współczynniki (błędy standardowe) dla logarytmicznej surowicy w ośmiu roślinach były 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), i 0,21 (0,07).
Jeśli chodzi o tendencję krzywej odpowiedzi dawka-ogon przy bardzo wysokich dawkach, którą obserwowaliśmy zarówno w analizach kategorycznych, jak i ciągłych, argumentowaliśmy wcześniej (2), że ekspozycja mogła być słabo oszacowana dla pracowników narażonych na najwyższe poziomy TCDD. Wielu z tych pracowników miało bardzo krótkie, wysokie narażenie podczas sprzątania wycieku. Ten błąd pomiaru może być jedną z przyczyn wyłączenia krzywej dawka-odpowiedź przy bardzo dużych dawkach. Inne możliwości obejmują efekt nasycenia, w którym bardzo wysokie narażenie nie ma większego wpływu na wynik, lub uszczuplenie hipotetycznej podatnej populacji w miarę wzrostu względnego ryzyka, zwłaszcza w przypadku choroby (wszystkich nowotworów) o wysokim współczynniku tła. Takie śledzenie krzywej przy bardzo wysokim narażeniu zaobserwowano w innych krzywych narażenia-reakcji dla czynników rakotwórczych w pracy, w tym kadmu (14), radonu (15), oleju napędowego (16) i arsenu (17). (Lubin i in. (18) twierdziły, że błąd pomiaru może uwzględniać to zjawisko w danych dotyczących arsenu.)
ryzyko życiowe oszacowano przyjmując stałe spożycie 1 pg/kg na dzień TCDD, powyżej tła 0,5 pg/kg na dzień (lub 10 pg/kg na dzień TEQs, powyżej tła 5 pg / kg na dzień TEQs). To spożycie doprowadziłoby, w warunkach stacjonarnych, do poziomu lipidów we krwi 10 ppt TCDD (lub 100 ppt TEQ). Japonia i Kanada zalecają tolerowane dzienne spożycie TEQs na poziomie 10 pg/kg dziennie, co w przybliżeniu odpowiada spożyciu TCDD na poziomie 1 pg/kg dziennie (1). Światowa Organizacja Zdrowia obniżyła zalecane dzienne spożycie dioksyn / furanów do 1-4 TEQ w 1998 r. (19), co odpowiada około 0,1–0,4 pg/kg dziennie TCDD.
wyniki oszacowania nadmiernego ryzyka w całym okresie życia przedstawiono w tabeli 3. Kiedy użyliśmy modelu opartego na Logie skumulowanego stężenia w surowicy opóźnionego o 15 lat, nadmierne ryzyko dożywotniego (w wieku 75 lat) dla wszystkich nowotworów wynosiło 9 na 1000 dla mężczyzn i 8 na 1000 dla kobiet przy ekspozycji na TCDD 1,0 pg/kg dziennie, powyżej ryzyka śmierci nowotworowej 11-12 procent przy założonym spożyciu tła 0,5 pg/kg dziennie. Fragmentaryczny model liniowy dawał niższe ryzyko życiowe: 0,5 na 1000 u mężczyzn i kobiet. Wyniki te ilustrują wrażliwość oszacowania nadmiernego ryzyka w zakresie niskich dawek na wybrany model.
szacunki dotyczące życia (do 75 roku życia) nadmiernego ryzyka umierania na raka z powodu narażenia na TCDD* lub TEQs* przy dwukrotnym poziomie tła, Stany Zjednoczone
| poziom narażenia (pg/kg masy ciała/dzień), seks . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
w oparciu o model regresji Coxa ekspozycja-odpowiedź, w którym ekspozycja jest albo 1) log skumulowanego poziomu w surowicy (w ppt-latach TCDD lub TEQ) z 15-letnim opóźnieniem lub 2) skumulowanego poziomu w surowicy bez opóźnień, a model jest regresją fragmentaryczną, w której szacowane są dwa oddzielne nachylenia liniowe. Ryzyko nadmiarowe definiuje się jako ryzyko nad ryzykiem podstawowym. Zakłada się, że ekspozycja tła wynosi 0,5 pg/kg na dzień TCDD, co prowadzi do stałego poziomu w surowicy 5 ppt TCDD lub 5,0 pg/kg na dzień TEQ, co prowadzi do stałego poziomu w surowicy 50 ppt TEQ. TEQs są równoważnikami toksycznymi, które reprezentują połączoną toksyczność wszystkich dioksyn i furanów w oparciu o współczynniki równoważności toksycznej; TCDD jest najbardziej toksyczną dioksyną/furanem i ma współczynnik równoważności toksycznej 1,0. Zakłada się, że TCDD stanowi 10% wszystkich TEQ.
podstawowe ryzyko zgonu z powodu raka w wieku 75 lat.
szacunki dotyczące życia (do 75 roku życia) nadmiernego ryzyka umierania na raka z powodu narażenia na TCDD* lub TEQs* przy dwukrotnym poziomie tła, Stany Zjednoczone
| poziom narażenia (pg/kg masy ciała/dzień), seks . | Model† . | dożywotnia nadwyżka ryzyka powyżej tła . | 95% przedział ufności . | ryzyko w tle‡ . | model Chi-kwadratowa statystyka . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
| Exposure level (pg/kg of body weight/day), sex . | Model† . | Lifetime excess risk above background . | 95% confidence interval . | Background risk‡ . | Model chi-square statistic . |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 TCDD, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0094 | 0.0032, 0.0157 | 0.124 | 11.3, 4 df |
| 1.0 TCDD, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0080 | 0.0027, 0.0135 | 0.108 | 11.3, 4 df |
| 10.0 TEQs, males | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0018 | 0.0005, 0.0031 | 0.124 | 9.2, 4 df |
| 10.0 TEQs, females | Log cumulative serum (ppt-years), 15-year lag | 0.0015 | 0.0004, 0.0026 | 0.108 | 9.2 4 df |
| 1.0 TCDD, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0008 | 0.124 | 12.5, 5 df |
| 1.0 TCDD, females | Piecewise linear, no lag | 0.0004 | 0.0002, 0.0007 | 0.108 | 12.5, 5 df |
| 10.0 TEQs, males | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0003, 0.0011 | 0.124 | 12.4, 5 df |
| 10.0 TEQs, females | Piecewise linear, no lag | 0.0005 | 0.0002, 0.0010 | 0.108 | 12.4, 5 df |
TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin; TEQs, toxic equivalents.
w oparciu o model regresji Coxa ekspozycja-odpowiedź, w którym ekspozycja jest albo 1) log skumulowanego poziomu w surowicy (w ppt-latach TCDD lub TEQ) z 15-letnim opóźnieniem lub 2) skumulowanego poziomu w surowicy bez opóźnień, a model jest regresją fragmentaryczną, w której szacowane są dwa oddzielne nachylenia liniowe. Ryzyko nadmiarowe definiuje się jako ryzyko nad ryzykiem podstawowym. Zakłada się, że ekspozycja tła wynosi 0,5 pg/kg na dzień TCDD, co prowadzi do stałego poziomu w surowicy 5 ppt TCDD lub 5,0 pg/kg na dzień TEQ, co prowadzi do stałego poziomu w surowicy 50 ppt TEQ. TEQs są równoważnikami toksycznymi, które reprezentują połączoną toksyczność wszystkich dioksyn i furanów w oparciu o współczynniki równoważności toksycznej; TCDD jest najbardziej toksyczną dioksyną/furanem i ma współczynnik równoważności toksycznej 1,0. Zakłada się, że TCDD stanowi 10% wszystkich TEQ.
podstawowe ryzyko zgonu z powodu raka w wieku 75 lat.
W Tabeli 3 przedstawiono również nadmierne ryzyko związane z narażeniem na TEQ na poziomie 10 pg / kg dziennie, co stanowi podwojenie poziomów tła.
dyskusja
odkryliśmy rosnące ryzyko raka wraz ze wzrostem poziomu skumulowanego TCDD w surowicy, porównując nasze wcześniejsze ustalenia (2) dodatniej zależności dawka-odpowiedź między rakiem a skumulowaną (zewnętrzną) ekspozycją. Stwierdzenie to nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę korelację między szacowanym stężeniem w surowicy a wskaźnikiem ekspozycji zewnętrznej. Znaczenie wyniku polega na tym, że umożliwia ocenę ryzyka narażenia środowiska w jednostkach użytecznych dla organów zdrowia publicznego: spożycie TCDD dziennie.
jak przekonywaliśmy w naszym wcześniejszym artykule (2), dodatnia odpowiedź na dawkę prawdopodobnie nie będzie spowodowana innymi hipotetycznymi ekspozycjami zawodowymi lub czynnikami stylu życia. Inne narażenia zawodowe nie były spójne między ośmioma badanymi przez nas roślinami i nie można oczekiwać, że będą skorelowane ze skumulowaną ekspozycją na TCDD we wszystkich roślinach. Oprócz dioksyn w tej kohorcie zidentyfikowano tylko jeden znany czynnik rakotwórczy, obecny w jednej roślinie i wpływający na pojedynczy, stosunkowo rzadki rak (pęcherz moczowy). Wykluczenie raka pęcherza moczowego ze wszystkich nowotworów nie zmieniało pozytywnej odpowiedzi dawkowej dla pozostałych nowotworów. Nie należy się spodziewać istotnych różnic w paleniu lub statusie społeczno-ekonomicznym między pracownikami o różnych skumulowanych poziomach narażenia na TCDD. Nowotwory niepalące wykazywały taką samą odpowiedź dawkową jak rak związany z paleniem tytoniu.
zgodnie z naszą wiedzą, przeprowadzono tylko jedną wcześniejszą ocenę ryzyka opartą na badaniu epidemiologicznym, które zostało przeprowadzone przez Becher i wsp. w kohorcie niemieckich robotników chemicznych (20). Autorzy Ci zastosowali metodologię szacowania skumulowanych poziomów w surowicy, która była podobna do naszej. Kiedy przyjęto spożycie TCDD wynoszące 1.0 pg/kg dziennie i opóźnienie 10, ich trzy najlepiej dopasowane modele skutkowały zakresem nadmiernego ryzyka dla życia u mężczyzn (do wieku 70 lat) wynoszącym 0,0013–0,0056. Nasze szacunki przy użyciu naszych dwóch najlepiej dopasowanych modeli w wieku 70 lat (nie w wieku 75 lat, jak w tabeli 3) wynoszą 0,007–0,0004 dla mężczyzn dla spożycia TCDD 1,0 pg/kg dziennie, w tym samym przedziale znalezionym przez Becher et al.
nasze szacunki ryzyka życiowego są zależne od modelu, co często ma miejsce w ocenie ryzyka na niskim poziomie, gdzie kształt krzywej dawka-odpowiedź może mieć duży wpływ. Nasze oszacowanie ryzyka życiowego według wieku 75 lat przy użyciu modelu liniowego w kawałkach, a nie dziennika dawki skumulowanej, jest o rząd wielkości niższe (0,0005 vs. 0,009). Chociaż oba modele pasują do danych dość dobrze, fragmentaryczny model liniowy może być korzystniejszy niż model dawki skumulowanej log, ponieważ ten ostatni jest ograniczony do uzyskania najwyższego nachylenia przy niskich dawkach. To wysokie nachylenie przewiduje duży wzrost wskaźników raka dla małych wzrostów dawki w regionie niskiej dawki, co może być nierealne. Wyniki oparte na obu modelach wspierają nadmierne ryzyko w całym okresie życia rzędu 10-3-10-2 w przypadku narażenia środowiska na TCDD (lub TEQ) na dwukrotnym poziomie tła. Szacunki te wspierają niedawny projekt Agencji Ochrony Środowiska dotyczący oceny ryzyka związanego z dioksynami, który zawiera podobne szacunki dotyczące nadmiernego ryzyka w całym okresie życia przy wysokim poziomie narażenia na środowisko (adres internetowy: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).
istnieje szereg ograniczeń w naszym podejściu, które wprowadziły nieprecyzyjność. Na przykład użyliśmy stałego oszacowania okresu półtrwania dla TCDD; w praktyce okres półtrwania może różnić się w zależności od masy ciała, o czym mieliśmy ograniczone dane. Co ważniejsze, byliśmy ograniczeni do próby 170 osób w jednym zakładzie chemicznym w celu oszacowania zależności między wskaźnikiem narażenia a poziomem surowicy, a ci pracownicy mogli nie być reprezentatywni dla wszystkich uczestników badania. Historia pracy w tej roślinie nie była tak szczegółowa jak w niektórych innych roślinach, co utrudniało pierwotny rozwój zewnętrznych wyników ekspozycji w tej roślinie. To ograniczenie z kolei wprowadziło niedokładność przy szacowaniu zależności między poziomami w surowicy a wynikami narażenia u tej rośliny, co następnie wpłynęło na dokładność szacowania poziomów w surowicy na podstawie wyników narażenia u wszystkich innych roślin. Niemniej jednak skumulowane stężenia w surowicy okazały się dość dobrym predyktorem raka i zapewniły odpowiednie dopasowanie do danych. Ponadto zastosowanie skumulowanych poziomów w surowicy pozwoliło nam oszacować ryzyko w jednostkach spożycia (pikogramów na kilogram dziennie), które w przeciwieństwie do wyników ekspozycji zewnętrznej są użyteczne dla zdrowia publicznego i agencji regulacyjnych.
badani przez nas pracownicy byli silnie narażeni na TCDD i mieli poziomy ekspozycji średnio o trzy rzędy wielkości wyższe niż tło (1,589 ppt w czasie ostatniej ekspozycji w porównaniu z tłem 5-10 ppt). Jednak średnia była zdominowana przez tych pracowników w górnej 10 procent rozkładu ekspozycji. Szacowana mediana w czasie ostatniej ekspozycji była znacznie niższa, 98 ppt. Duża liczba osób miała stosunkowo niskie szacowane poziomy narażenia. W naszej kohorcie, 5., 10. i 25. percentyle szacowanego stężenia w surowicy w czasie ostatniej ekspozycji wynosiły odpowiednio 18, 21 i 37 ppt. Biorąc pod uwagę, że znaczna liczba osób miała poziom narażenia tylko kilka razy większy niż poziom tła, ekstrapolacja naszych danych dotyczących narażenia i reakcji w celu oszacowania ryzyka na poziomie tła nie może być uważana za nieuzasadnioną. Jednak kształt ogólnej krzywej dawki-odpowiedzi był nadal napędzany przez tych pracowników z największą ekspozycją, którzy mieli wyższe wskaźniki raka. Ten dylemat jest typowy w wielu ocenach ryzyka.
dane dotyczące zwierząt, głównie od szczurów, nie dostarczają spójnych dowodów dotyczących tego, czy rakotwórcza odpowiedź na TCDD ma próg przy niskich poziomach dawek (19). W naszych własnych danych modele z progami (przy założeniu braku wzrostu ryzyka przy małych dawkach) nie pasowały tak dobrze, jak modele bez nich.
zauważ, że w naszych danych, względne ryzyko (wskaźnik) raka z powodu podwojenia ekspozycji tła, w ciągu 75-letniego życia, jest bardzo małe, waha się od 1,005 do 1,07. Jednak to niewielkie ryzyko względne jest wystarczające, aby spowodować nadmierne ryzyko życia rzędu 10-2 lub 10-3 umieralności na raka, ponieważ podstawowe ryzyko śmiertelności na raka w wieku 75 lat jest wysokie (12 procent).
nasze wyniki ekspozycji i reakcji, w połączeniu z podobnymi wynikami Niemieckiej kohorty (20), stanowią wsparcie dla niedawnej oceny ryzyka dioksyn przez Agencję Ochrony Środowiska. Wykorzystanie danych na temat ludzi do oceny ryzyka, gdy dostępne są ilościowe szacunki narażenia, daje przewagę nad danymi na temat zwierząt w szacowaniu ryzyka dla ludzi, unikając niepewności związanej z ekstrapolacją z gryzoni na ludzi (21). W naszym przypadku mieliśmy szczęście mieć dość dobre dane do oszacowania narażenia ludzi, lepsze niż te dostępne w wielu badaniach epidemiologicznych; byliśmy w stanie wykorzystać długi okres półtrwania TCDD u ludzi i dostępność poziomów TCDD w surowicy w próbce naszej kohorty.
prośby do Dr. Kyle Steenland, Robert A. Taft Laboratories, National Institute for Occupational Safety and Health, Centers for Disease Control and Prevention, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, OH 45226-1998 (e-mail: [email protected]).
autorzy doceniają Dr Sue Nowlin i Amy Feng, które zapewniły cenną pomoc programistyczną. Cenne uwagi na temat rękopisu otrzymali dr Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas i Kenny Crump.
Polychlorinated dibenzo-para-dioxins and polychlorinated dibenzofurans. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol 69. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997.
Steenland K, Piacitelli L, Deddens J, et al. Cancer, heart disease, and diabetes in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an update and exposure-response analysis of the NIOSH TCDD cohort.
;
:
-86.
Piacitelli, L., Marlowe, D., Fingerhoot, M. i in. retrospektywna macierz narażenia w miejscu pracy do oceny narażenia na 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-P-dioksynę.
;
:
-39.
Michałek m., Pyrkle J., Caudill S. i in. farmakokinetyka TCDD u weteranów operacji hand on ranch: 10-letnia obserwacja.
;
:
-20.
Piacitelli L, Sweeney M, Fingerhut m, et al. Poziomy w surowicy 2,3,7,8-podstawionych PCDD wśród pracowników narażonych na skażone chemikalia 2,3,7,8-TCDD.
;
:
-4.
Flesch-Janys D, Steindorf K, Gurn P, et al. Oszacowanie skumulowanej ekspozycji na polichlorowane dibenzo-P-dioksyny / furany i analizy SMR śmiertelności na raka według dawki w kohorcie narażonej zawodowo.
;
:
-62.
Thomaset K, Salvan A. ocena narażenia zawodowego 2,3,7,8-TCDD przy użyciu minimalnego fizjologicznego modelu toksykokinetycznego.
;
:
-55.
, Wolfe W., Patterson D. i in. szacunki okresu półtrwania 2,3,7,8-TCDD u weteranów Wietnamskiej operacji hand on ranch.
;
:
-71.
SAS Institute, Inc. SAS user ’ s guide: statistics, version 6.07 ed. Cary, NC: SAS Institute, Inc, 1991.
Harrell F, Lee K, Pollock B. Modele regresji w badaniach klinicznych: określanie zależności między predyktorami a odpowiedzią.
;
:
-202.
Światowa Organizacja Zdrowia. Ocena ryzyka dla zdrowia dioksyn: ponowna ocena tolerowanego dziennego spożycia (TDI). Konsultacje WHO 25-29 maja 1998. Geneva, Switzerland: who European Centre for Environmental Health and International Programme on Chemical Safety, 1988.
Gail M.
;
:
-47.
Zdrowie 1999. Waszyngton, DC: US Department of Health and Human Services, 1999. (HHS publication 99-1232).
Stayner L, Smith R, Thun M, et al. A dose-response analysis and quantitative assessment of lung cancer risk and occupational cadmium exposure.
;
:
–94.
Hornung R, Meinhardt T. Quantitative risk assessment of lung cancer in US uranium miners.
;
:
–30.
Steenland K, Deddens J, Stayner L. spaliny Diesla i rak płuc w przemyśle transportowym: analiza ekspozycji i reakcji oraz ocena ryzyka.
;
:
-8.
Hertz-Picciotto i, Smith A. Observations on the dose-response curve for arsen exposure and lung cancer.
;
:
-26.
Lubin J.PolskiH., Pottern Lm, Stone BJ i in. rak układu oddechowego w kohorcie pracowników zakładów miedzianych: wyniki ponad 50-letniej obserwacji.
;
:
-65.
Sewell s, Lucie G. zdarzenia za pośrednictwem receptora i ocena ryzyka związanego z DIOKSYNĄ EPA.
;
:
-22.
Becher H., Steindorf K., Flush-Janis D. Quantitative cancer risk assessment for dioxins using an occupational cohort.
;
:
–70.
Hertz-Picciotto I. Epidemiology and quantitative risk assessment: bridge from science to policy.
;
:
–91.