wyniki

Patofizjologia neowaskularyzacji rogówki

rogówka jest niewykazana u zdrowych osób; jednak w szczególnych okolicznościach patologicznych nowe naczynia włosowate mogą rosnąć w rogówce. Istnieją trzy kategorie neowaskularyzacji oparte na ciężkości: powierzchowna neowaskularyzacja, pannus naczyniowy i głębokie unaczynienie zrębu. Mechanizmy neowaskularyzacji rogówki są obserwowane w znaczących szczegółach w modelach zwierzęcych. Na podstawie tych modeli postawiono hipotezę, że neowaskularyzacja rogówki rozpoczyna się w wyniku zniewagi lub urazu. Wiadomo, że wiele chorób i warunków może prowadzić do rozwoju neowaskularyzacji rogówki. Najczęstszymi wskazanymi przyczynami było noszenie soczewek kontaktowych ,zapalenie powiek, uraz, wcześniejsza operacja i opryszczka.

gdy rogówka jest uszkodzona, wady nabłonka są zwykle gojone przez nabłonek rogówki i rąbka. Limbus Rogowy znajduje się na skrzyżowaniu rogowacenia. Nabłonek limbal jest bogaty w komórki macierzyste o zdolności do odróżniania się od normalnego nabłonka rogówki. Mogą jednak wystąpić wady, prowadzące do tego, że komórki te przechodzą apoptozę i naprawiają się nieprawidłowo przez nabłonek spojówek . Problem pojawia się, ponieważ nabłonek spojówek jest bogaty w komórki kielicha i silnie unaczyniony. W konsekwencji uzyskany fenotyp jest optycznie gorszy i prowadzi do pogorszenia widzenia . Ponadto proces prowadzi również do nieregularnej powierzchni optycznej, osłabionej wytrzymałości na rozciąganie i niekompetentnej funkcji bariery.

badania sugerują, że IL-8 może również przyczyniać się do manifestacji neowaskularyzacji rogówki . Strieter i in. wykazano, że zależność ta jest zależna od dawki . Wysokie dawki 400ng / rogówka nie powodowały neowaskularyzacji, podczas gdy dawki w zakresie 2-40ng/ rogówka powodowały neowaskularyzację. Co więcej, badanie co ciekawe wykazało regresję unaczynienia po 14 dniach, co sugerowało, że angiogeneza IL-8 przeszła dynamiczną modulację, jak to zaobserwowano w normalnym gojeniu ran, co sugeruje dynamiczny związek między stanem zapalnym a gojeniem się ran.

jak wcześniej wspomniano, HSK może prowadzić do rozwoju neowaskularyzacji rogówki. HSK jest klasyfikowany jako choroba układu odpornościowego i ze względu na uprzywilejowaną odporność Oka, został uznany za tkankę docelową dla HSK. Uważa się, że VEGF odgrywa znaczącą rolę w rozwoju neowaskularyzacji rogówki w wyniku HSK. Sugerowano, że obecność HSK prowadzi do zahamowania syntezy receptora VEGF (sVEGFR-1) z większą szybkością w porównaniu z VEGF, co prowadzi do nierównowagi proporcji między sVEGFR-1 i VEGF, a zatem uwalnianie VEGF jest przyspieszone, aby w konsekwencji spowodować angiogenezę . Innym źródłem VEGF są zainfekowane komórki stymulujące produkcję VEGF w wyniku ekspresji IL-6 . Podobny związek zaobserwowano w odpowiedzi na zakażone komórki wykazujące ekspresję IL-7, która również stymuluje pobliskie komórki do uwalniania VEGF . Nadmierne uwalnianie VEGF prowadzi do rozwoju delikatnych naczyń krwionośnych w rogówce.

neowaskularyzacja rogówki może mieć znaczący negatywny wpływ na widzenie. Fizyczna obecność naczyń blokujących i dyfrakujących światło jest głównym mechanizmem uderzenia, z dalszym wpływem osadzania się lipidów i białek na zrębu rogówki, a także uszkodzeniem integralności strukturalnej rogówki.

hipoteza patofizjologii jest ekstrapolowana na podstawie badań na zwierzętach, pozostawiając więc pewną niepewność co do tego, czy opisane relacje mogą zostać przeniesione do modelu ludzkiego.

badanie neowaskularyzacji rogówki w warunkach klinicznych

rogówka może być łatwo oceniona w warunkach klinicznych do badania. Lampa szczelinowa biomicroscopy może służyć do określenia zmian w rogówce, w tym topograficznych. Pomoce lampy szczelinowej są również szczególnie przydatne w określaniu grubości rogówki, które mogą również dostarczyć dowodów funkcji komórek śródbłonka. Oświetlenie rozproszone może być stosowane do oceny rogówki pod względem poważnych zmian, podczas gdy oświetlenie pośrednie i retro mogą być stosowane do wykrywania zmian, takich jak neowaskularyzacja. Neowaskularyzacja może wystąpić bardzo szybko i może być trudna do wykrycia we wczesnych stadiach.

ryzyko wystąpienia neowaskularyzacji rogówki można ocenić podczas rutynowych badań oczu. Udowodniono, że stan ten jest bardziej rozpowszechniony wśród niektórych populacji, takich jak osoby noszące soczewki kontaktowe. W takich przypadkach takich pacjentów można zaklasyfikować jako pacjentów wysokiego ryzyka i przeprowadzać badania przesiewowe w krótszych odstępach czasu. Może to znacznie zmniejszyć liczbę przypadków utraty wzroku związanych z neowaskularyzacją rogówki.

dla opisanych dotąd technik neowaskularyzacja jest obserwowana tylko w zaawansowanych przypadkach, gdy stan jest już dobrze rozwinięty. Aby naukowo zbadać patofizjologię postępu choroby, przydatne byłoby pobranie próbek z tkanki w celu zaobserwowania ekspresji cząsteczek sygnalizacji komórkowej (takich jak VEGF, IL-6 i IL-7) oraz opracowanie i monitorowanie testów w celu wykrycia takich wczesnych czynników neowaskularyzacji rogówki.

aktualne leczenie neowaskularyzacji rogówki

leczenie neowaskularyzacji rogówki jest obecnie problematyczne. Przeszczep rogówki jest obecnie jedynym skutecznym, uniwersalnym leczeniem tego procesu chorobowego. Istnieją jednak różne procedury leczenia, które mają wpływ, takie jak leczenie miejscowe, zastrzyki i laser/ fototerapia. Jednym z celów terapeutycznych tych zabiegów jest zainicjowanie antyangiogenezy i zatrzymanie neoangiogenezy na wczesnym etapie, podczas gdy drugi sposób leczenia ma na celu osiągnięcie angioregresji poprzez indukcję rewersji niedojrzałych naczyń.

przeszczep rogówki

metaanaliza 24 000 przeszczepów rogówki wykazała, że odrzucenie przeszczepionej rogówki jest większe u pacjentów z neowaskularyzacją. Analiza szacuje, że” obecność neowaskularyzacji rogówki przed operacją jest o 30% bardziej prawdopodobne, że przeszczep się nie powiedzie, a ponad dwukrotnie zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu”, innymi słowy, im większa neowaskularyzacja, tym większe ryzyko odrzucenia przeszczepu . Dlatego przygotowanie i kondycjonowanie unaczynionej rogówki przed transplantacją jest obiecującym potencjalnym rozwojem terapeutycznym.

leczenie neowaskularyzacji rogówki – Laser/ Fototerapia

laseroterapia Argonowa w neowaskularyzacji rogówki polega na wykorzystaniu wiązki lasera argonowego, która przechodzi przez przezroczystą rogówkę, ale gdy jest wiele naczyń, hemoglobina (we krwi) absorbuje energię argonu, umożliwiając naczynia rogówki koagulację, co powoduje odwrócenie neowaskularyzacji rogówki . Badania wykazały jego skuteczność w regresji neowaskularyzacji rogówki . Terapia fotodynamiczna obejmuje związek fotouczulający, światło i tlen. Związek jest wchłaniany przez tkankę neowaskularną i aktywowany poprzez leczenie laserowe, które powoduje uwalnianie wolnych rodników, niszcząc w ten sposób otaczającą tkankę neowaskularną i odwracając neowaskularyzację rogówki . Wykazano, że terapia fotodynamiczna jest bezpieczna i ma wysoką skuteczność u ludzi; jest to jednak bardzo kosztowna metoda leczenia, a także czasochłonna .

zarówno laser, jak i fototerapia wymagają dalszych badań w celu określenia ich skuteczności w porównaniu z innymi strategiami terapeutycznymi. Obecnie obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z laseroterapią oraz koszty i czas fototerapii są negatywnymi problemami w połączeniu z tym innowacyjnym leczeniem, co skutkuje stosunkowo niskim wykorzystaniem w praktyce klinicznej. Jednak ostatnie badania przeprowadzone przez Gerten et al. wykazano, że skojarzone leczenie bewacyzumabem z laserem argonowym powoduje znaczne zmniejszenie neowaskularyzacji rogówki, ponieważ indukowana laserem argonowym koagulacja zamyka Dojrzałe patologiczne naczynia krwionośne, podczas gdy bewacyzumab zapobiega nowej angiogenezie . Dlatego istnieje nadzieja, że terapie te zostaną wprowadzone jako uzupełnienie i stosowanie wzrośnie.

zastrzyki

jak opisano wcześniej, leczenie można podawać na wiele sposobów, w tym również podawanie steroidów i leków anty-VEGF poprzez zastrzyki podspojówkowe o podobnej skuteczności jak leczenie miejscowe. Petsogulu C et al. przeprowadzono randomizowane badanie kontrolne oceniające wyniki podspojówkowego bewacyzumabu u 30 oczu 30 pacjentów z neowaskularyzacją rogówki . 15 oczu losowo przydzielonych do otrzymania 2,5 mg/ 0.1 ml zastrzyków podspojówkowych i 15 oczu do 0,9% soli fizjologicznej. Standardową terapię deksametazonu 0,1% kropli bez konserwantów cztery razy dziennie przepisywano wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia.

autorzy wykazali zmniejszenie średniego obszaru neowaskularyzacji rogówki o 36% W 15 oczach, które otrzymały bewacyzumab, w porównaniu ze wzrostem o 90% w oczach, które otrzymały placebo z roztworem soli fizjologicznej. Po wykluczeniu jednego produktu odstającego z nadmierną odpowiedzią, w ramieniu placebo, leczonym miejscowym deksametazonem 0,1% w ciągu 3 miesięcy, stwierdzono jedynie 3% zmniejszenie neowaskularyzacji rogówki.

Ponadto, ta metoda leczenia pozwala również na włączenie strategii terapii genowej. Terapia genowa polega na przenoszeniu genów terapeutycznych do rogówki przez różne wektory. Istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa dotyczące wektorów wirusowych (adenowirusów, retrowirusów lub lentywirusów), ale są one najbardziej skuteczne w zakażaniu komórek nabłonka rogówki z szybkością infekcji 80-100%, co pozwala na wyższe szybkości transferu genów w porównaniu do wektorów innych niż wirusowe . Obawy dotyczące bezpieczeństwa obejmują możliwość, że wektory wirusowe z niedoborem replikacji, takie jak adenowirusy i retrowirusy, staną się ponownie kompetentne do replikacji i patogenne. Ponadto wektory retrowirusowe losowo integrują swój genom z komórkami gospodarza, co może prowadzić do insercyjnej mutagenezy . Badano terapie genowe, które wpływają na czynniki angiogenne, takie jak VEGF, na przykład Lai i współpracownicy transdukowali komórki nabłonka rogówki z wektorem adenowirusa zawierającym Gen VEGFR-1 w modelu gryzoni i stwierdzili, że skutecznie hamował neowaskularyzację rogówki . Terapia genowa może również wystąpić poprzez iniekcje doosomalne lub podspojówkowe lub poprzez elektroporację i pistolet genowy . Jednak zastosowanie wektorów wirusowych ma najwyższą skuteczność w transdukcji genów . Ponadto, gdy wektor adenowirusowy zawierający VEGFR-1 został podspojówkowo wstrzyknięty do szczurzego modelu neowaskularyzacji rogówki, nastąpiło zahamowanie neowaskularyzacji rogówki . Podobnie, gdy wektor wirusowy związany z adeno zawierający gen dla ludzkiej angiostatyny (inhibitor angiogenezy białek) został podspojówkowo wstrzyknięty do modelu szczura, szczury wykazywały znaczny spadek neowaskularyzacji rogówki . Chociaż terapia genowa okazała się obiecująca w skuteczności nadal istnieją problemy techniczne i bezpieczeństwa, które muszą być przezwyciężone w pierwszej kolejności .

leczenie miejscowe

steroidy i środki anty-VEGF są obecnie podstawą wstępnego leczenia neowaskularyzacji rogówki . Wykazano, że miejscowe sterydy, takie jak kortyzon, deksametazon i prednizolon, mają działanie przeciwangiogenne, a tym samym hamują neowaskularyzację rogówki . Istnieją jednak badania sugerujące, że steroidy nie hamują rozwoju unaczynienia rogówki . Wykazano to jednak w odpowiedzi na neowaskularyzację rogówki po urazie chemicznym, a ostatnie badania sugerują pozytywne wyniki w innych scenariuszach . Klintworth wykazał, że stosowanie sterydów jest najbardziej skuteczne w hamowaniu angiogenezy, gdy stosuje się je bezpośrednio po lub przed uszkodzeniem rogówki, a jeśli stosuje się je później, nie ma wpływu na rozwój unaczynienia rogówki . Uważa się, że steroidy działają poprzez hamowanie chemotaksji komórek i hamowanie cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-1 i -6 . Powodują również śmierć limfocytów i hamują rozszerzenie naczyń krwionośnych, co oznacza ich działanie przeciwangiogenne . Stosowanie steroidów (takich jak kortyzon) w połączeniu z heparyną i cyklodekstrynami powoduje większe działanie antyangiogenne, co prowadzi do rozwoju „steroidów angiostatycznych”, które są uważane za modulujące metabolizm kolagenu, który może całkowicie rozpadać błonę podstawną naczyń krwionośnych . Heparyna moduluje ekspresję czynników anty-angiogennych i proangiogennych . Jednak steroidy mają znaczny profil skutków ubocznych z negatywnymi skojarzeniami, takimi jak jaskra i zwiększona podatność na infekcje ze względu na ich działanie hamujące odporność.

wykazano, że VEGF ma kluczowe znaczenie w zapalnej neowaskularyzacji rogówki dzięki modelowi eksperymentalnemu szczura . Oko jest miejscem, które ma „przywilej angiogenny”, co oznacza, że ma równowagę czynników proangiogennych i anty-angiogennych. Czynniki proangiogenne obejmują VEGF, FGF i PDGF . Selektywne ukierunkowanie na te angiogenne czynniki wzrostu jest pożądane w stosunku do sterydów ze względu na ich profil skutków ubocznych i bardziej selektywne działanie. Leki anty-VEGF działają poprzez hamowanie VEGF, co zapobiega tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych poprzez regulację proliferacji komórek śródbłonka. Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się ze wszystkimi izoformami VEGF .

inne badania wykazały, że bewacyzumab ma natychmiastowy wpływ hamujący na neowaskularyzację rogówki i stan zapalny, ale efekty są bardzo krótkotrwałe . Lin i współpracownicy wykazali podobnie, że wczesne leczenie bewacyzumabem hamuje neowaskularyzację rogówki, ale późne leczenie nie wykazuje tych cech . Pokazuje to, że terapia anty-VEGF nie jest tak skuteczna u osób z dojrzałymi naczyniami krwionośnymi, ponieważ nie opiera się na czynnikach proangiogennych . Leczenie anty-VEGF jest ważne podczas aktywnego wzrostu naczyń krwionośnych, który charakteryzuje się obecnością niedojrzałych naczyń krwionośnych zależnych od czynników proangiogennych do proliferacji . Jest to zgodne z ustaleniami Lin, że leczenie anty-VEGF (bewacyzumab) jest skuteczne we wczesnym leczeniu pacjentów z neowaskularyzacją rogówki . Leczenie anty-VEGF może powodować działania niepożądane, w tym zahamowanie gojenia się ran, regenerację nerwów rogówki i może powodować nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia . Krizova wykazał, że stosowanie bewacyzumabu jest skuteczne i bardzo bezpieczne w leczeniu aktywnej neowaskularyzacji rogówki, niezależnie od tego, czy jest stosowane miejscowo, czy podawane jako wstrzyknięcie podspojówkowe . Jednak pokazują również, że bewacyzumab nie ma takiego samego wpływu na dojrzałą neowaskularyzację rogówki i leczenie to nie leczy zaburzenia.