wprowadzenie

od 2005 roku do ciała szklistego przeciw naczyniowemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (VEGF) lek bewacyzumab (Avastin®; Genentech, USA) i po zatwierdzeniu leków ranibizumab (Lucentis®; Genentech, San Francisco, CA, USA) i aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA)są stosowane w leczeniu kilku rodzajów zaburzeń naczyniowych siatkówki. Obecnie, neowaskularyzacja naczyniówkowa (CNV) ze względu na związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, obrzęk plamki żółtej z powodu niedrożności żył siatkówki, cukrzycowy obrzęk plamki żółtej, CNV z powodu patologicznej krótkowzroczności, wtórne CNV i retinopatia wcześniaków są zatwierdzonymi celami leczenia. Odstępy między wstrzyknięciami w aktywnych zmianach wynoszą zazwyczaj 4 tygodnie, podczas gdy w celu rozszerzenia tego zakresu stosuje się kilka schematów leczenia (np.1-3 nowe leki, takie jak brolucizumab (Beovu®; Novartis, Basel, Szwajcaria) i Abicipar pegol (Abicipar®, Allergan, Dublin, Irlandia) zostały już zatwierdzone lub mają zostać zatwierdzone. Brolucyzumab (Beovu®) jest humanizowanym, jednołańcuchowym przeciwciałem o niskiej masie cząsteczkowej (scFv) fragmentu VEGF. Ten nowy środek wiąże i hamuje trzy główne izoformy VEGF – a (VEGF 110, VEGF 121 i VEGF 165). Ponadto zapobiega interakcji z białkami receptorowymi VEGFR-1 i VEGFR-2, hamując w ten sposób przepuszczalność naczyń, proliferację komórek śródbłonka i neowaskularyzację. Brolucyzumab wykazuje większe powinowactwo niż bewacyzumab do ludzkiego VEGF-A oraz porównywalne powinowactwo do ranibizumabu. Należy go podawać co 8-12 tygodni.Abicipar-Pegol wykazuje większe powinowactwo i dłuższy okres półtrwania wewnątrzgałkowego niż ranibizumab (>13 dni w porównaniu z 7,2 dnia). Sugeruje to, że ten nowy lek może być również stosowany jako środek terapeutyczny o dłuższym czasie trwania i rzadszych zastrzykach.5,6

oczekuje się, że w najbliższych latach liczba pacjentów wymagających leczenia anty-VEGF znacznie wzrośnie ze względu na nowe wskazania i starzenie się populacji.7 Ostatnio dane z DRCR.net badanie protokołu doprowadziło do zatwierdzenia ranibizumabu do leczenia proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej.Ze względu na to, że pacjenci ci są średnio młodsi i wymagają nawet dłuższych cykli leczenia niż pacjenci z mokrą AMD, liczba wstrzyknięć na chore oko będzie nadal rosła w przyszłości. Skumulowane ryzyko z częstych zastrzyków są wynikiem.

trzy zatwierdzone substancje lecznicze są obecnie przygotowywane, przechowywane i dystrybuowane w czterech różnych pojemnikach. Ranibizumab jest dostarczany w dwóch możliwych pojemnikach. Przede wszystkim na rynek wprowadzono fiolkę jednodawkową, która jest pobierana do strzykawki na krótko przed wstrzyknięciem na sali operacyjnej. Od 2013 r. ampułko-strzykawka jest dostępna w Unii Europejskiej, która została również zatwierdzona przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 2016 r. W Europie Środkowej ampułko-strzykawka jest obecnie najczęściej używaną strzykawką.9,10 Brolucyzumab i aflibercept są obecnie dostarczane jako pierwotnie ranibizumab w fiolce jednodawkowej, która jest pobierana do strzykawki bezpośrednio przed wstrzyknięciem. W Europie do podawania brolucyzumabu będzie stosowana ampułko-strzykawka stosowana do ranibizumabu. Do sierpnia 2019 r. Firma Regeneron ogłosiła fabrycznie napełnioną strzykawkę, która powinna być dostępna do końca 2019 r.w USA.Bewacyzumab nie został jeszcze zatwierdzony jako lek do ciała szklistego. Producent nie powinien ubiegać się o homologację. Bewacyzumab jest zatem pobierany z większych fiolek, które są stosowane i zatwierdzone do chemioterapii ogólnoustrojowej, przez mieszanie aptek, a następnie napełniane do kilku strzykawek. Strzykawki te należy przechowywać w lodówce w temperaturze ok. 2 ° C do 8°C przed użyciem 12 (Rysunek 1). Teoretycznie każdy z tych etapów przetwarzania (mieszanie, uzupełnianie, niezamierzone zamrażanie i rozmrażanie) niesie ze sobą zwiększone ryzyko generowania kruszywa i cząstek.

Rysunek 1 Przykłady trzech różnych wstrzyknięć do ciała szklistego strzykawki. Po lewej: kaniula filtracyjna i fiolka afliberceptu ze strzykawką Braun z wtyczką 30g igła, po środku: strzykawka ranibizumab z igłą luer lock 30g, po prawej: strzykawka z igłą o małej utracie objętości compound pharmacy 30g.

ze względu na wysoki koszt doszklistkowych leków przeciw VEGF, apteki na całym świecie oddzielają wszystkie te leki, aby móc wykorzystać całą ilość aktywnych składników fiolek lub strzykawek. Zatwierdzone leki są zatem pobierane z pojemników transportowych lub iniekcyjnych z jak najmniejszą stratą, aby udostępnić je chirurgom w strzykawkach o jeszcze mniejszych stratach. W krajach Trzeciego Świata bewacyzumab jest czasami przepakowywany bezpośrednio przez chirurgów okulistów, co pociąga za sobą dodatkowe ryzyko z powodu braku standaryzacji i nieoptymalnych warunków.

obecnie nie ma światowych standardów w zakresie przygotowywania strzykawek. Zanieczyszczenia mogą łatwo wystąpić, a to zależy od wielu czynników. Nawet objętość iniekcji anty-VEGF może się różnić do 25% ze względu na różne systemy strzykawek, jak pokazano w Loewenstein i wsp.13

Ten przegląd podsumowuje poprzednie badania na temat czynników ryzyka i skutków ubocznych zastrzyków anty-VEGF i ich możliwych rozwiązań.

możliwe działania niepożądane po wstrzyknięciu do ciała szklistego

podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe

po wstrzyknięciu do ciała szklistego często występuje krótkotrwały wzrost IOP, co można wyjaśnić wstrzyknięciem objętości płynu do ciała szklistego.14,15 opisane długoterminowe wzrosty IOP zostały wyraźnie wykazane w różnych dużych badaniach, raportach przypadków i seriach przypadków, ale mechanizm nie został jeszcze ostatecznie wyjaśniony. Po raz pierwszy Bakri i wsp.16 zgłaszali długotrwałe zwiększenie IOP po wstrzyknięciach ranibizumabu, co wymagało leczenia w niewielkiej grupie czterech pacjentów, a Kahook i wsp. zgłaszali podobne wyniki u sześciu pacjentów.Na przestrzeni lat opublikowano kilka innych badań z różną liczbą pacjentów zgłaszających występowanie długotrwałego wzrostu IOP po leczeniu bewacyzumabem, ranibizumabem lub afliberceptem.17-30

jedno z badań z największą liczbą pacjentów (retrospektywna analiza danych z badań VIEW 1 i 2 obejmujących łącznie 2457 pacjentów) wykazało znamiennie większy wzrost IOP w oczach po leczeniu ranibizumabem niż u pacjentów po leczeniu afliberceptem.31

w 2016 r.zhou i wsp. przeprowadzili metaanalizę 5 randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (RCT) z udziałem 1428 pacjentów i 8358 pacjentów z 17 nie-RCT.Ryzyko utrzymującego się wzrostu IOP po wykluczeniu pacjentów z jaskrą było większe niż ryzyko po wykluczeniu pacjentów z jaskrą. W grupie osób nie będących RCT łączna częstość występowania podwyższonego IOP wynosiła 4,7%, niezależnie od kryteriów diagnostycznych. Zhou i wsp. stwierdzili zbiorczą częstość występowania podwyższonego IOP u 8,3% z kryteriami IOP powyżej 22 mmHg I 5 mmHg powyżej wartości wyjściowych podczas 2 wizyt w okresie obserwacji. Ponadto mogą wykazać, że liczba wstrzyknięć do ciała szklistego anty-VEGF wiąże się ze zwiększonym ryzykiem długotrwałego zwiększenia IOP (w tym badaniu więcej niż 29 wstrzyknięć). Podsumowując, Zhou obliczył dwukrotne ryzyko wystąpienia podwyższonego IOP po wielokrotnych wstrzyknięciach do ciała szklistego leków anty-VEGF.

Niestety wszystkie opublikowane badania oceniające zwiększenie IOP po iniekcjach anty-VEGF zostały poddane retrospektywnej ocenie i dlatego mają ograniczoną wartość.

w celu wyjaśnienia istotnego klinicznie wzrostu IOP po leczeniu anty-VEGF wysunięto kilka hipotez. Obejmują one teorię mechanicznego urazu siatki beleczkowej spowodowanego nawracającymi szczytami IOP spowodowanymi zastrzykami i zmniejszeniem wypływu cieczy wodnistej z powodu blokady VEGF, prawdopodobnie spowodowanej hamowaniem syntezy tlenku azotu lub zapaleniem lub niedrożnością przez mikrodropletki silikonowe lub Agregaty białkowe o dużej masie cząsteczkowej.33-35 postulowano również możliwy toksyczny wpływ leków anty-VEGF na siatkę beleczkową, ale nawet przy znacznie większych dawkach niż klinicznie stosowane, nie ma toksycznego wpływu w badaniach laboratoryjnych.

różne wielkości cząsteczkowe (Masa cząsteczkowa bewacyzumabu wynosi 149 kDa, aflibercept 115 kDa i ranibizumab 48 kDa) również uznano za przyczynę wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego. W teorii tej zakłada się, że substancje gromadzą się w siateczce beleczkowej głównie po długotrwałym powtarzanym podawaniu, co prowadzi do zmniejszenia możliwości odpływu poprzez bezpośrednią lub pośrednią niedrożność. Bezpośrednią przeszkodą może być również nagromadzenie kropelek oleju silikonowego lub agregatów białkowych z końcówek igieł i używanych strzykawek.12,35,37 w analizie laboratoryjnej przepakowanego bewacyzumabu z trzech różnych aptek w USA, Kahook i wsp. byli w stanie wykryć Agregaty białkowe oraz cząstki ≥1 µm.

wen i wsp.przeprowadzili dwie analizy w celu zbadania, czy długotrwała ekspozycja na leczenie anty-VEGF jest czynnikiem ryzyka zmniejszenia odpływu i czy u pacjentów z nadciśnieniem ocznym było większe prawdopodobieństwo znacznego zmniejszenia odpływu po leczeniu anty-VEGF.Wyniki badania u 40 badanych pacjentów wykazały umiarkowane zmniejszenie zdolności odpływu w oczach przy dużej liczbie wstrzyknięć (≥20) w porównaniu do tych, które nie wstrzyknięto innym oczom. Wyniki te sugerują, że wzrost liczby wstrzyknięć anty-VEGF wiąże się średnio ze skromnym spadkiem odpływu. U pacjentów z wyjściowym nadciśnieniem ocznym, wstrzykiwane oko stale wykazywało prawie dwukrotne zmniejszenie zdolności odpływu w porównaniu do oka nie wstrzykiwanego. Na podstawie tych danych wen i wsp. doszli do wniosku, że nadciśnienie oczne jest dodatkowym czynnikiem ryzyka zmniejszenia liczby komórek w odpowiedzi na leczenie anty-VEGF. Dokładny mechanizm redukcji odpływu pozostaje nieznany.

zapalenie wewnątrzgałkowe i zapalenie wnętrza gałki ocznej

ponieważ podawanie do ciała szklistego odbywa się w sterylnych warunkach chirurgicznych w większości krajów, ryzyko powikłań chirurgicznych zostało znacznie zmniejszone, a bakteryjne zapalenie gałki ocznej jest zdecydowanie najbardziej niszczycielskie.

w literaturze opisano kilka niewielkich serii stanów zapalnych wewnątrzgałkowych po wstrzyknięciu do ciała szklistego anty-VEGF prezentujących się jako zapalenie błony naczyniowej oka.39 niezakaźne zapalenie witamin odnotowano u 0,10% po 66 356 wstrzyknięciach bewacyzumabu, 0,02% po 26 161 wstrzyknięciach ranibizumabu i 0,16% po 8071 wstrzyknięciach afliberceptu.Prawdziwa reakcja immunologiczna na sam lek anty-VEGF może być wyjaśnieniem sporadycznych przypadków, w których ponowne podanie leku prowadzi do nawracającego zapalenia błony naczyniowej oka. Opisane w literaturze przypadki klastrowe prawdopodobnie wynikały jednak z problemu w procesie przygotowania lub dostarczenia.

w ostatnich latach opublikowano dwa duże badania populacyjne analizujące częstość zapalenia wnętrza gałki ocznej po wstrzyknięciu do ciała szklistego.41,42

Baudin i wsp.ocenili częstość występowania ostrego zapalenia wnętrza gałki ocznej po wstrzyknięciu do ciała szklistego kortykosteroidów lub leków anty-VEGF w ogólnokrajowym badaniu przeprowadzonym we Francji. Biorąc pod uwagę tylko zastrzyki anty-VEGF, z francuskiej bazy medyczno-administracyjnej oceniono 1,67 miliona zastrzyków. Całkowita częstość występowania zapalenia wnętrza gałki ocznej wynosiła 0,020%, podczas gdy częstość występowania zapalenia wnętrza gałki ocznej po ampułko-strzykawkach ranibizumabu wynosiła tylko 0,013%. Wstępnie napełniona strzykawka ranibizumabu zmniejszała częstość występowania zapalenia wnętrza gałki ocznej o 40% w porównaniu z ranibizumabem w fiolce i o 46% W przypadku afliberceptu w fiolce.41

Storey i wsp.przeanalizowali 243 754 zastrzyki ranibizumabu w 10 ośrodkach w USA (2016-2017) i Japonii (2009-2017).Podejrzewany odsetek zapalenia wnętrza gałki ocznej po wstrzyknięciu ranibizumabu do fiolki wynosił 0,026%, odsetek dodatniego zapalenia wnętrza gałki ocznej w hodowli wynosił 0,013%. Odsetek podejrzanych przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej napełnionych strzykawek zawierających ranibizumab wynosił 0,015% i 0,0026% w przypadku dodatniego zapalenia wnętrza gałki ocznej.

wszystkie badania populacyjne mają liczne ograniczenia, które ograniczają interpretację wyników, między innymi ze względu na projekt badania i metodę zbierania danych. Niemniej jednak są to najbardziej wyczerpujące dane kiedykolwiek opublikowane na ten temat. Oba badania sugerują, że częstość zapalenia wnętrza gałki ocznej może być znacznie zmniejszona za pomocą ampułko-strzykawek.41,42

głównym powodem zmniejszenia ryzyka zapalenia wnętrza gałki ocznej podczas stosowania ampułko-strzykawek jest brak konieczności przeniesienia leku do innej strzykawki, co zmniejsza manipulacje. Skutkuje to zwiększeniem bezpieczeństwa. Ten powód jest zgodny z opublikowaną serią zapalenia wnętrza gałki ocznej związaną z przepakowanym bewacyzumabem.

Bande i wsp.przeprowadzili metaanalizę w celu zbadania, czy profilaktyczne podawanie antybiotyków znacznie zmniejsza częstość zapalenia wnętrza gałki ocznej. Nie można było tego potwierdzić analizą; wręcz przeciwnie, grupa z antybiotykami wykazała wyższy wskaźnik zapalenia wnętrza gałki ocznej (1,7 razy). Również lokalizacja operacji (sala operacyjna lub Poradnia) nie odegrała roli w tempie zapalenia wnętrza gałki ocznej. Zgodnie z obecną sytuacją badawczą można zatem zrezygnować z podawania antybiotyków w okresie okołooperacyjnym lub pooperacyjnym. Oba wyniki mają wpływ na komfort pacjenta, jak również na koszty i skuteczność podawania leku do ciała szklistego.

kropelki oleju silikonowego i agregaty białkowe

oprócz substancji czynnej do oka wstrzykuje się inne niepożądane cząstki. Należą do nich krople oleju silikonowego, które odrywają się od wewnętrznej powłoki ścianek strzykawki (ryc. 2). Proces wytwarzania większości dostępnych na rynku strzykawek polega na silikonowaniu wewnętrznej powierzchni cylindra strzykawki, co ułatwia zmniejszenie siły inicjującej ruch tłoka i jego późniejsze ślizganie.Ponadto transport i przechowywanie mogą prowadzić do agregacji cząstek białka w strzykawkach.

Rysunek 2 Prepapilarna kropla oleju silikonowego po 30 wstrzyknięcia do ciała szklistego środka anty-VEGF u pacjenta z mokrą AMD.

w corocznym badaniu American Academy of Ophthalmology przedstawionym na corocznym spotkaniu w Chicago w 2018 roku, 1019 okulistów (amerykańskich i międzynarodowych) zostało zapytanych, czy widzieli krople oleju silikonowego po wstrzyknięciach do ciała szklistego bewacyzumabu w ciągu ostatniego roku. 60,4% amerykańskich i 27% międzynarodowych uczestników odpowiedziało tak na to pytanie, ale bez objawowych dla pacjentów kropelek oleju silikonowego. 5,2% mieszkańców USA i 1.Jednak 4% międzynarodowych okulistów musiało już wykonać witrektomię z powodu objawowych pęcherzyków oleju silikonowego, a 1,8% (USA) i 0,7% (międzynarodowe) ankietowanych okulistów odpowiedziało, że niektórzy pacjenci domagali się działań prawnych.

od pewnego czasu wiadomo, że jeśli olej silikonowy pozostanie w oku dłużej niż 12 do 18 miesięcy, może zostać uwięziony przez siateczkę beleczkową i komórki Müllera siatkówki; uważa się, że powoduje to wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego.

jak już wspomniano, Kahook i wsp.odnotowali już w analizie laboratoryjnej cząstek ≥1 µm i agregatów białkowych w przepakowanym bewacyzumabie z trzech różnych aptek w USA.12 Khurana i wsp. oszacowali częstość występowania domniemanych wewnątrzgałkowych kropelek oleju silikonowego po wstrzyknięciu do ciała szklistego bewacyzumabu w populacji badanej w USA za pomocą strzykawek insulinowych w zakresie od 0,03% (3230 wstrzyknięć) do 1,7% (3402 wstrzyknięć) w różnych okresach czasu.48 Bakri i wsp.było w stanie wykryć kropelki oleju silikonowego w 15 ze 1529 wstrzyknięć w populacji pacjentów w USA (0,1%).Z drugiej strony, Melo i wsp.byli w stanie wykryć bardzo wysoki odsetek 68-76% kropelek oleju silikonowego w ciele szklistym po wstrzyknięciach do ciała szklistego w Brazylii. Im większa liczba zastrzyków, tym większe było prawdopodobieństwo znalezienia oleju silikonowego. Zwraca się tu już uwagę na wyraźne różnice w systemach strzykawek stosowanych w Brazylii.

w kilku badaniach wykazano, że ruchanie lub mieszanie strzykawek powoduje dużą ilość kropelek oleju silikonowego wewnątrz strzykawek.37,50

autorzy przeprowadzili dalsze badania liczby cząsteczek w dwóch strzykawkach bewacyzumabu napełnionych przez różne apteki (uniwersyteckie i zewnętrzne), a także w fiolce afliberceptu i gotowej do użycia strzykawce ranibizumabu dostępnej w Niemczech. Uwzględniono również trasę transportu.

wyniki wykazały, że jakość przepakowanego bewacyzumabu z apteki uniwersyteckiej, fiolki afliberceptu i silikonowanej szklanej strzykawki ranibizumabu była bardzo podobna. Znacznie większe obciążenie cząsteczkowe (widoczne w badaniu przez zaciemnienie światła) stwierdzono w bewacyzumabie przepakowanym przez zewnętrzną aptekę mieszającą. Jednym z powodów większej liczby cząstek może być igła, która była używana tylko do przepakowanych leków.

zawartość ampułkostrzykawki ranibizumabu wykazała najmniejszą liczbę submikronowych cząsteczek opartych na białkach w większości metod analitycznych, chociaż należy zauważyć, że oczekuje się, że stężenie białek w roztworze ranibizumabu będzie najniższe.

Ranibizumab wykazuje najwyższą jakość pod względem cząsteczek submikronowych opartych na białkach w większości stosowanych metod analitycznych. Należy jednak pamiętać, że stężenie białka w ranibizumabie jest najniższe. W przyszłych badaniach porównujących wstępnie napełnioną strzykawkę ranibizumabu z fiolkami afliberceptu, nie można już brać pod uwagę korelacji między liczbami cząstek, założonymi w badaniach VIEW 1 i VIEW 2. Wyniki pokazały, że przepakowywanie nie prowadzi automatycznie do gorszej jakości pod względem obciążenia cząstkami w porównaniu z „oryginalnymi” produktami. Niemniej jednak stwierdzono, że zaobserwowano już znaczące różnice w dwóch produktach bewacyzumabowych przepakowywanych z różnych aptek złożonych.

możliwości zmniejszenia zanieczyszczenia i działań niepożądanych

prawie żaden system strzykawkowy nie jest zatwierdzony do wstrzyknięć do ciała szklistego, z wyjątkiem ampułko-strzykawki z ranibizumabem i afliberceptem. Na razie nie będzie zatwierdzonego systemu strzykawkowego do podawania bewacyzumabu bez odpowiedniego zatwierdzenia leku.

Moisseiev i wsp.byli w stanie wykazać, że różne typy strzykawek, pomimo tego samego oznakowania, dostarczają różne objętości, a tym samym znacznie odbiegają od wartości, które chirurg chciałby podać podczas wstrzyknięcia.Trzy modele strzykawek testowane w tym badaniu wstrzykiwały znacznie większą objętość niż zamierzone 50 µL. W opisanym badaniu konstrukcja strzykawki z niską martwą przestrzenią wykazała najwyższą odtwarzalność dostarczonej objętości. Podczas badania siedmiu różnych układów strzykawek Sampat i wsp. stwierdzili również znaczące odchylenia między 3,8% a 6% od planowanej objętości wstrzyknięcia 0,05 mL.Pokazuje to, że wstrzyknięcie do oka dokładnie takiej samej ilości anty-VEGF jest prawie niemożliwe. Ponieważ różne strzykawki mają różne długie długości skoku, należy wybrać najkrótszą możliwą długość skoku, aby zminimalizować ścieranie silikonowe na wewnętrznych ściankach strzykawki.

w porównaniu ze strzykawką typu „naked-on”, strzykawki ze stożkiem typu luer mają znacznie mniejszą częstość występowania kropelek oleju silikonowego do ciała szklistego, co wykazano w badaniu „Standard Care versus kortykosteroid in REtinal Vein Occlusion” (SCORE). Autorzy przypisują to zwiększonej przestrzeni resztkowej w piastie igły z konstrukcją stożka luera.

strzykawki typu Luer Lock zachowują resztkową objętość około 50 µL wewnątrz strzykawki. Zapobiega to wstrzyknięciu do oka resztkowej objętości, która prawdopodobnie zawiera największą ilość kropelek oleju silikonowego ze ścianek powlekanej strzykawki. W przeciwieństwie do tego, konstrukcja strzykawki nakręcanej nie ma takiej przestrzeni resztkowej, więc” wycieraczka ” olej silikonowy jest wstrzykiwany do oka, jeśli tłok zostanie wciśnięty do końca cylindra strzykawki.

dlatego w celu maksymalnej redukcji cząstek oleju silikonowego, nawet jeśli strzykawki te nie są najbardziej powtarzalne pod względem dokładnej objętości, należy stosować strzykawki bez igieł.

w badaniu laboratoryjnym przeprowadzonym przez Liu i wsp.zarówno przepakowane strzykawki bewacyzumabu z aptek, jak i bezpośrednie próbki fiolek bewacyzumabu i ranibizumabu badano pod kątem zawartości sub widocznych cząstek i agregatów białkowych.Zbadano kilka interesujących mechanicznych, zależnych od temperatury i czasowych efektów na poszczególnych strzykawkach bewacyzumabu. Symulując wstrząsy przez 20-krotne wyrzucenie chłodnego pudełka ze strzykawkami ponad 1,2 m na ziemię, liczba cząstek w obrazowaniu mikroprzepływowym wzrosła 4,5 razy. (cząstki oleju silikonowego i agregaty białkowe nie były zróżnicowane). Powtarzające się zamrażanie, które może wystąpić przy wąskim ustawieniu na zimnym opakowaniu, również doprowadziło do silnego wzrostu liczby cząstek; przy 5-krotnym cyklu zamrażania/rozmrażania liczba cząstek została zwiększona 7,5 razy. Ekspozycja na światło przez 8 tygodni zwiększyła liczbę cząstek o 2,5 razy. Przechowywanie przez 12 tygodni w optymalnych warunkach nie wykazało znaczących zmian w liczbie cząstek.

lekkie, mechaniczne wstrząsy, a także powtarzające się zamrażanie i rozmrażanie zwiększają udział cząstek w strzykawkach bewacyzumabu, czasami znacznie. Dlatego strzykawki powinny być transportowane w sposób chroniony przed światłem. Długie trasy transportu nieuchronnie zwiększają ryzyko powtarzających się wstrząsów mechanicznych i dlatego należy ich unikać, zwłaszcza jeśli usługa transportowa nie specjalizuje się w transporcie wrażliwych towarów medycznych. Podczas pakowania pudełek transportowych należy zachować skrupulatną ostrożność, aby strzykawki nie miały bezpośredniego kontaktu z mrożonymi zimnymi opakowaniami i powinny być zapakowane tak, aby były odporne na wstrząsy, jak to możliwe.

Khurana i wsp.opisali wzrost częstości występowania kropelek oleju silikonowego do ciała szklistego w okresie 7 miesięcy obserwowanym w ich praktyce w 2016 r. 48 innych amerykańskich lekarzy zgłosiło podobne wyniki. Apteka compounding zaprzeczyła jakiejkolwiek zmianie w przygotowaniu lub obchodzeniu się z bewacyzumabem w omawianym czasie, zmiana zużytych strzykawek insulinowych może tłumaczyć zwiększenie ilości kropelek oleju silikonowego, ale nie podano informacji od producenta.

chirurdzy nie mogą monitorować i kontrolować całego procesu produkcyjnego. Dlatego ważne jest, aby mieć pod ręką zaufaną aptekę, która informuje chirurga w przypadku zmian w procesie produkcyjnym, aby chirurg mógł natychmiast wykryć ewentualne nieprawidłowości.

gotowa do użycia strzykawka do ranibizumabu wprowadzona przez Novartis w 2013 roku ma już wiele zalet, które odróżniają ją od prostych strzykawek insulinowych. Należą do nich niereaktywne szkło borokrzemianowe zapewniające optymalną stabilność podczas przechowywania, niewchwytywany tłok i tak zwane szkło „wspierane procesem silikonowania”, które zmniejsza ilość silikonu wewnątrz strzykawki, a tym samym przenosi krople oleju silikonowego do roztworu do wstrzykiwań. Pozwala to na okres przechowywania do 3 lat.

w porównaniu do fiolek z oddzielnie dostarczonymi strzykawkami i kaniulami filtracyjnymi, ampułkostrzykawki mają wiele zalet. Obejmują one dokładność, przystępność cenową, większą wygodę, bezpieczeństwo i sterylność. Korzyści są jednak jeszcze bardziej dalekosiężne: stosowanie ampułkostrzykawek zmniejsza ryzyko skaleczeń igłą, które mogą wystąpić podczas przyjmowania leków z fiolek, poprawia dokładność dawkowania i zmniejsza błędy dawkowania. Z ekonomicznego punktu widzenia, zmniejszenie przepełnienia strzykawki ma również sens, ponieważ minimalizacja odpadów leków oznacza, że można zmniejszyć koszty. Kolejną zaletą gotowej do użycia strzykawki jest znaczna oszczędność czasu w przygotowaniu strzykawek, ale także szybsza eliminacja pęcherzyków powietrza z substancji, które mają zostać wstrzyknięte. Gotowa do użycia strzykawka znacznie upraszcza wstrzyknięcie, dzięki czemu w niektórych krajach zastrzyki przez nieftalmologów mogą być również wykonywane łatwiej, szybko i bezpiecznie.Jednak strzykawki szklane, takie jak zatwierdzona ampułko-strzykawka ranibizumabu, są podatne na pękanie i mają stosunkowo dużą masę w porównaniu do strzykawek plastikowych.

Lode et al niedawno opublikował metodę uzupełniania leków anty-VEGF w plastikowych strzykawkach bez oleju silikonowego w Norwegii.W przeprowadzonym teście można udowodnić stabilność leków anty-VEGF w ciągu 1 tygodnia. Konieczne są dalsze badania, aby ta pożądana metoda napełniania była dostępna w innych krajach.

wnioski

opisane badania pokazują, jak ważne jest, aby okuliści, którzy leczą pacjentów wstrzyknięciami do ciała szklistego, byli świadomi możliwych zmian i opisanych wyników. Zdecydowanie zaleca się monitorowanie pacjentów ze stwierdzonym podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, takim jak nadciśnienie oczne lub pacjentów ze stwierdzoną jaskrą. Potrzebne są większe, prospektywne badania, aby lepiej zrozumieć dokładne konsekwencje długotrwałej terapii lekami anty-VEGF. Ponadto należy uważnie obserwować występowanie kropelek oleju silikonowego w ciele szklistym po wielokrotnych wstrzyknięciach anty-VEGF. Należy również poinformować pacjentów, oprócz znanych innych zagrożeń, że nagromadzenie kropelek oleju silikonowego może powodować zaburzenia widzenia. Obsługa strzykawek anty-VEGF znacząco przyczynia się do liczby wstrzykniętych cząstek, dlatego należy obchodzić się z nimi ostrożnie. Wybór stosowanych strzykawek należy omówić i zmodyfikować w aptece mieszanej zgodnie z właściwościami opisanymi w tym artykule. W przyszłości pożądane będą ampułkostrzykawki z tworzywa sztucznego niezawierające silikonu z dokładnym dozowaniem objętości dla optymalnego leczenia pacjenta.