VI antymetabolity
zastosowanie proleków antymetabolitów arabinozydu cytozyny (Ara C), 5-fluoruracylu (5-FU) i metotreksatu (MTX) dostarczonych w nośnikach liposomów zostało zbadane w ostatniej dekadzie przez różnych badaczy. Ogólne podejście polegało na chemicznym połączeniu środków z cząsteczką fosfolipidu i zastosowaniu kompleksu jako składnika liposomu lub przyłączeniu przez wiązanie estrowe łańcucha kwasów tłuszczowych, który może działać jako kotwica chemiczna do błony liposomowej. Po wejściu do komórki lub w krążeniu liposomy są niszczone, a esterazy niespecyficzne mogą rozszczepiać wiązanie estrowe, a aktywny lek jest powoli uwalniany. To podejście działa najlepiej dla antymetabolitów, ponieważ są one specyficzne dla fazy s, a zatem bardziej skuteczne, gdy komórki są stale narażone na ich działanie. Zastosowaliśmy to podejście do antracyklin29 i związków platyny, które nie są czynnikami specyficznymi dla fazy S. Pomimo obiecujących wyników, żaden z preparatów opisanych poniżej nie został opracowany do oceny klinicznej.
Rubas i in.36 donosiło o składzie liposomów i aktywności przeciwnowotworowej N4 i 5 ’ oleilowego i palmitoilowego Ara-C. Skuteczność włączania była bardzo wysoka (85-97%) nawet przy niskich proporcjach lipidów : leków (4:1). Preparaty prolekowe liposomu były 5-10 razy silniejsze niż wolny Ara – C przeciwko białaczce L1210. W optymalnych dawkach proleki były również bardziej skuteczne niż wolne Ara C w tym modelu guza, ale mniej więcej tak samo skuteczne przeciwko czerniakowi B16. Autorzy spekulowali, że włączenie proleków Ara-C do liposomów zapewnia ochronę przed szybką degradacją i ustrojowym klirensem, co może wyjaśniać zwiększoną siłę działania i ulepszoną aktywność przeciwnowotworową. Jest jednak bardzo prawdopodobne, że obserwowane korzyści mogą być tylko wynikiem powolnego rozszczepiania wiązania i przedłużonego narażenia komórek nowotworowych na działanie środka przeciwnowotworowego.
W badaniach in vitro wykazano działanie przeciwnowotworowe γ-DMPE metotreksatu w komórkach wrażliwych i opornych na MTX z powodu niedoboru transportu lub amplifikacji reduktazy dihydrofolianowej. Prolek MTX był w równym stopniu cytotoksyczny dla komórek rodzicielskich i komórek opornych z powodu defektu transportowego i był w stanie częściowo przezwyciężyć oporność w komórkach opornych z powodu amplifikacji enzymów. Nie zgłoszono badań in vivo z takimi związkami.
Ostatnio, Borssum Waalkes et al.38 zgłaszano występowanie i badania cytotoksyczności in vitro preparatów liposomalnych diacylowanych pochodnych 5-fluoro-2 ’ – deoksyurydyny (FUdR). Produkty lipofilowe otrzymano przez estryfikację wolnych grup hydroksylowych w ugrupowaniu cukrowym kwasami tłuszczowymi o różnej długości łańcucha. Fudr-diplaminian i dioktanian zostały zsyntetyzowane i włączone do liposomów. Dipalmitynian FUdR był bardzo skutecznie włączany do różnych typów liposomów i nie zaobserwowano wymiany proleku ze składnikami osocza ani hydrolizy, gdy liposomy inkubowano z osoczem. Odwrotnie było w przypadku dioktanianu FUdR. Cytotoksyczność in vitro preparatów liposomalnych proleku oceniano przeciwko komórkom gruczolakoraka okrężnicy C26, które są bardzo wrażliwe na FUdR. Dipalmitynian FUdR był kilkakrotnie słabszy niż dioktanian fudr i FUdR. Autorzy doszli do wniosku, że różnice w aktywności przeciwnowotworowej między różnymi prolekami i preparatami są prawdopodobnie spowodowane różnicami w szybkości hydrolizy proleków do FUdR przez aktywność esterazy w surowicy lub komórkach nowotworowych.
Zgłaszano postać liposomu, farmakokinetykę, toksyczność in vivo i aktywność przeciwnowotworową proleku l-asparaginazy, palmitoilo-L-asparaginazy in vivo. Preparat liposomalny proleku porównano z wolnym prolekiem. Prolek zawarty w liposomach wykazywał niezwykle wydłużony okres półtrwania we krwi, nie był immunogenny i wykazywał podobną aktywność przeciwnowotworową in vivo.