Streszczenie
zwapnienia aorty brzusznej (AACs) silnie korelują ze zwapnieniami tętnic wieńcowych i mogą być czynnikami predyktorami śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zbadaliśmy, czy wielkość, kształt i rozmieszczenie AACs są związane ze śmiertelnością i jak takie markery prognostyczne działają w porównaniu z najnowocześniejszym markerem AC24 wprowadzonym przez Kauppila. Metody. Dla 308 kobiet po menopauzie określiliśmy liczbę AAC i procent aorty brzusznej, którą zajmowały zmiany pod względem ich powierzchni, symulowanego obszaru płytki nazębnej, grubości, pokrycia ścian i długości. Przeanalizowaliśmy odtwarzalność między – / wewnątrzobserwerową i zdolność predykcyjną śmiertelności po 8-9 latach poprzez regresję Coxa prowadzącą do współczynników ryzyka (hrs). Wyniki. Współczynnik zmienności wynosił poniżej 25% dla wszystkich markerów. Najsilniejszymi indywidualnymi predyktorami była liczba zwapnień () i symulowany procent powierzchni () zwapnionej płytki nazębnej i, w przeciwieństwie do AC24 (), umożliwiały przewidywanie śmiertelności również po dostosowaniu do tradycyjnych czynników ryzyka. W połączonym modelu regresji Coxa najsilniejszymi komplementarnymi predyktorami była liczba zwapnień () i procent powierzchni (). Wniosek. Markery morfometryczne AAC oznaczane ilościowo na podstawie zdjęć radiologicznych mogą być użytecznym narzędziem do badań przesiewowych i monitorowania ryzyka śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.
1. Wprowadzenie
choroby sercowo-naczyniowe (CVDs) są najczęstszą przyczyną zgonów w Europie i Stanach Zjednoczonych . Dzieje się tak pomimo powszechnej akceptacji, że zdrowy styl życia i zarządzanie czynnikami ryzyka mogą zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych . Co więcej, dwie trzecie kobiet, które nagle umierają z powodu CVD, nie ma wcześniej rozpoznanych objawów . Dlatego konieczne jest znalezienie skutecznych i szeroko stosowanych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego, które mogą skłaniać do szybkiej interwencji.
aktualne nieinwazyjne sposoby obrazowania miażdżycy są zdjęcia rentgenowskie, USG, tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI). USG jest używany do wizualizacji tętnicy szyjnej intima-Media grubość (IMT), ponieważ tętnica szyjna IMT wykazano być związane z miażdżycą i dlatego jest markerem CVD. Multislice CT jest w stanie określić ilościowo stopień zwapnienia tętnic wieńcowych (CAC) z dobrą odtwarzalnością , co zapewnia silną miarę ryzyka sercowo-naczyniowego niezależnie od i potencjalnie silniejszych niż tradycyjne czynniki ryzyka, takie jak palenie tytoniu . Jednak ze względu na stosunkowo dużą ekspozycję na promieniowanie jonizujące, stosowanie klinicznej dawki CT nie jest wskazane w badaniach przesiewowych na dużą skalę, a jedynie w celu wspomagania leczenia interwencyjnego pacjentów z grupy średniego ryzyka . TK o niskiej dawce, przeciwnie, może być stosowany do oceny zwapnień wieńcowych do celów przesiewowych, a tylko jego koszt jest czynnikiem ograniczającym. MRI jest nieinwazyjnym sposobem oceny miażdżycy w różnych łóżkach naczyniowych. Jednak pomiary MRI są kwestionowane przez wielkość mniejszych tętnic, a zwłaszcza ocena tętnic wieńcowych jest trudna ze względu na Artefakty ruchu serca i oddechowego. Co więcej, również rezonans magnetyczny nadal musi udowodnić swoją opłacalność dla celów badań przesiewowych.
alternatywą dla badania tętnic wieńcowych pod kątem zwapnienia jest ocena aorty brzusznej, ponieważ jest ona sprzeczna z tętnicami wieńcowymi dostępnymi poprzez zdjęcia rentgenowskie. Zwapnienia aorty brzusznej (AACs) są silnymi czynnikami predyktorami chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej , silnie korelują ze zwapnieniami tętnic wieńcowych, a zatem mogą przewidywać ryzyko problemów z tętnicami wieńcowymi . Najnowocześniejszą metodologią szacowania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych na podstawie zdjęć radiologicznych aorty lędźwiowej jest skala zwapnienia aorty brzusznej (AC24) zaproponowana przez grupę badawczą Framingham . Dużą zaletą jest to, że taka ocena AAC może, na przykład, w przypadku kobiet po menopauzie, być wykonana bez dodatkowej ekspozycji na promieniowanie jonizujące lub kosztów, ponieważ obrazy te są łatwo dostępne z badań przesiewowych dotyczących osteoporozy .
badaliśmy, czy aspekty morfometryczne informacji, które można udostępnić z CT, MRI lub USG, jak opisano powyżej, można również uzyskać z nowych markerów AAC oznaczonych ilościowo z zwykłych zdjęć radiologicznych. Ze względu na półprzezroczystą klasyfikację wyniku AC24 markery takie mogą być potencjalnie bardziej czułe – w szczególności w odniesieniu do badania potencjalnego znaczenia mniejszych zwapnień. W tym celu nakreśliliśmy granice zwapnionych złogów w okolicy aorty lędźwiowej i określiliśmy ilościowo liczbę zwapnionych złogów, a także procent aorty brzusznej pokrytej zwapnieniami pod względem obszaru, symulowanego obszaru płytki nazębnej, grubości, pokrycia ścian i długości. Te potencjalne markery AAC oceniano pod kątem precyzji i ich zdolności do przewidywania śmiertelności związanej z CVD.
2. Materiały i metody
2.1. Populacja badana
spośród osób biorących udział w wieloośrodkowym badaniu PERF wybrano 308 kobiet, które poddano badaniu radiologicznemu w 1992 r .i ponownie zbadano w 2001 r. w kolejnym badaniu EPI. Wybraliśmy osoby, których odstęp między pierwszą a drugą wizytą w klinice wynosił 8-9 lat, ze znanym stanem żywym/śmiertelnym, które były po menopauzie, a których aorta lędźwiowa była widoczna na jednym zdjęciu radiologicznym w punkcie początkowym i po obserwacji. Informacje o statusie śmiertelności uzyskano za pośrednictwem centralnego rejestru duńskiego Ministerstwa Zdrowia, a przyczyny zgonów zostały pogrupowane w trzy grupy: CVD, nowotwory i inne przyczyny. Badania zostały zatwierdzone przez lokalną komisję etyki, a pacjenci podpisali formularze świadomej zgody.
2.2. Pomiary metaboliczne i fizyczne
na początku badania zebrano dane demograficzne i parametry ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, takie jak wiek, masa ciała, wzrost, wskaźnik masy ciała (BMI), obwód talii i bioder, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (BP), leczone nadciśnienie tętnicze, leczona cukrzyca, palenie tytoniu, regularne spożywanie alkoholu i codziennej kawy oraz tygodniowa aktywność fizyczna. Za pomocą analizatora krwi (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Bazylea, Szwajcaria) wykonano pomiary stężenia glukozy i lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL (LDL-C), cholesterolu HDL (HDL-C) i apolipoprotein (APOA i ApoB)).
na podstawie tych pomiarów obliczono złożone markery ryzyka, ogólnoustrojową ocenę ryzyka wieńcowego (SCORE) i score Framingham. Wynik jest kombinacją wieku, stanu palenia tytoniu, poziomu cholesterolu całkowitego i skurczowego ciśnienia krwi, podczas gdy wynik Framingham składa się z tych samych zmiennych plus HDL-C i stanu leczenia nadciśnienia.
2.3. Analiza radiograficzna
boczne obrazy rentgenowskie aorty lędźwiowej (L1-L4) zostały uzyskane na filmie odpowiednio w 1992 i 2001 , a następnie zdigitalizowane w 2007/2008 za pomocą Dozymetrycznego skanera (Vidar, Herndon, USA), zapewniając rozdzielczość obrazu pikseli w 12-bitowej skali szarości o rozmiarze piksela . Trzech przeszkolonych radiologów bez uprzedniej wiedzy o warunkach pacjentów adnotowało narożne i środkowe punkty kręgów (L1-L4), odpowiednie ściany aorty brzusznej i ich zwapnienia w zdigitalizowanych obrazach ręcznie. Trzech radiologów miało dziesięć, osiem i pięć lat doświadczenia. Wykorzystali jednostki odczytu radiologicznego (Sectra, Linköping, Szwecja) i oprogramowanie do adnotacji specjalnie zaimplementowane do tego zadania w Matlab (MathWorks, Natick, USA), co pozwoliło im zmienić jasność i kontrast, powiększać i pomniejszać oraz edytować kontury, jak widać na rysunku 1.
AC24 został skonstruowany przez rzutowanie AACs na odpowiednią ścianę aorty. Następnie odcinki aorty przylegające do każdego kręgu L1-L4 oceniano według stopnia zajętości zmiany: 0 dla nie AAC, 1 dla AAC zajmującego mniej niż 1/3 ściany, na którą były rzutowane, 2 dla AAC zajmującego więcej niż 1/3, ale mniej niż 2/3 w projekcji i 3 dla 2/3 lub więcej zajmującego ścianę. Przykład punktacji AC24 można zobaczyć na rysunku 2. Oprócz wyników AC24 dostarczonych przez radiologów, zarysy zwapnień zostały wykorzystane w alternatywnym komputerowym obliczeniu AC24.
dla wszystkich obrazów ze zwapnieniami, adnotacje zostały wykonane przez jednego z trzech różnych radiologów. Dla podzbioru 8 obrazów adnotacje dwóch radiologów zostały wykonane dwukrotnie w celu oceny dokładności między – i wewnątrzobserwerowej. Reoutlining wykonywano ślepo na wcześniejsze kontury i rozdzielano na około sześć do ośmiu tygodni.
2.4. Markery AAC
zaproponowane markery AAC były automatycznie obliczane na podstawie wspomaganych komputerowo przez radiologa zarysów zwapnionych złogów w radiogramach.i) procent powierzchni: procent powierzchni aorty lędźwiowej przylegającej do L1-L4 zajmowanej przez AACs.(ii) symulowany procent powierzchni: próbowaliśmy oszacować rozmiar podstawowego zapalenia miażdżycowego na podstawie obszaru i kształtu obserwowanego AACs, ponieważ analiza rentgenowska może tylko wizualizować zwapniony rdzeń AACs. Zasięg miażdżycy był symulowany przez morfologiczne rozszerzenie z kolistym elementem strukturalnym o promieniu 200 pikseli (około 8,9 mm). Wielkość elementu strukturyzującego określono w badaniu parametrycznym na podgrupie danych i potwierdzono, że jest ona biologicznie sensowna, porównując ją z obserwacjami histologicznymi i analizą obrazu, które oszacowały rozmiar zapalenia miażdżycowego otaczającego zwapnioną płytkę nazębną na 3 mm i 5-10 mm . Ilustracja tej komputerowej symulacji pełnego obszaru płytki nazębnej znajduje się na rysunku 3. Procent obszaru symulowanego to procent aorty lędźwiowej objętej symulowanymi płytkami, w tym zarówno zwapnionym rdzeniem, jak i symulowanym obszarem zapalnym.
(iii) procent grubości: średnia grubość aorty wzdłuż ściany aorty w stosunku do szerokości aorty.(iv) procent ściany: procent przedniej i tylnej ściany aorty lędźwiowej pokrytej AACs.(v) procent długości: ułamek długości aorty, w której AACs były obecne w dowolnym położeniu (przednim, tylnym lub wewnętrznym).vi) Liczba złogów zwapnionych: liczba wyraźnych AACs widocznych między L1 i L4 w każdym badaniu radiologicznym.
zbadaliśmy stopień, w jakim te markery można wiarygodnie ustalić na podstawie ręcznych adnotacji zdjęć rentgenowskich i oceniliśmy ich związek ze śmiertelnością, również po dostosowaniu do markerów metabolicznych lub fizycznych.
2.5. Analiza statystyczna
współczynnik zgodności Kendalla został użyty do oceny poziomu zgodności między pomiarami AC24 zwapnionych obrazów wykonanych przez radiologów bezpośrednio na oryginalnych promieniach rentgenowskich i pomiarami AC24 przez komputer, w oparciu o zarysy adnotacji radiologa.
aby zmierzyć zmienność między-i wewnątrzobserwerowych adnotacji ręcznych radiologów na 8 obrazach przydzielonych specjalnie do tego celu, użyliśmy indeksu Jaccard (). Obliczyliśmy stosunek obszaru zidentyfikowanego jako zwapniony w dwóch konturach, podzielonego przez obszar zidentyfikowany jako zwapniony w co najmniej jednym konturze: gdzie i są adnotacjami binarnymi. Indeks Jaccard waha się od 0 dla braku umowy do 1 dla pełnej umowy. Zazwyczaj, Cohen będzie używany do pomiaru umowy między rater dla elementów kategorycznych, takich jak piksele. Statystyki będą jednak zdominowane przez bardzo dużą klasę niezapapnionych pikseli, a indywidualnych punktacji pikseli nie można uznać za statystycznie niezależne.
zmienność między – i wewnątrzobserwerowych markerów AAC obliczonych na podstawie konturów radiologa analizowano na 8 obrazach za pomocą średnich współczynników zmienności (CV).
predykcyjna Siła śmiertelności pod względem współczynnika ryzyka na zmianę odchylenia standardowego (HR) poszczególnych scoringów AAC była analizowana za pomocą regresji Coxa , gdzie czas zgonu był zmienną wyniku, a osoby, które przeżyły, były dobrze ocenzurowane. Analizę przeprowadzono na niezrównanych markerach, a także na markerach dostosowanych za pomocą trzech różnych zestawów zmiennych biologicznych: (a) model składający się z wieku, stanu palenia i poziomu trójglicerydów, (b) wynik, i (c) wyniki Framinghamu. Dostosowaliśmy przez połączenie zmiennych biologicznych każdego zbioru w jedną nową zmienną przez ważenie liniowe z ich wagami uzyskanymi przez regresję Coxa. Ta nowa zmienna została następnie włączona do innego modelu regresji Coxa dla markera obrazowania, który chcieliśmy dostosować. Wynik-waga dla markera obrazowania określa biologicznie dostosowaną moc prognostyczną.
aby przeanalizować komplementarność markerów AAC, zbudowano model regresji delecji w kierunku wstecznym ze wszystkimi markerami AAC. Najmniej znaczące znaczniki były sukcesywnie kasowane, aż pozostały tylko znaczniki z znacznikami znaczników (). W ten sposób zidentyfikowano pojedyncze znaczniki, które wzajemnie się uzupełniały i dawały dodatkowe informacje.
3. Wyniki
dane składały się z obrazów wyjściowych wykonanych w 1992 r.u 308 osób. Spośród nich 121 pacjentów nie miało zwapnień na początku badania ani w okresie obserwacji. Spośród pozostałych 187 pacjentów, 52 zmarło przed obserwacją z powodu raka (), CVD () lub innych przyczyn (), a 135 ocalałych pacjentów miało różny stopień zwapnienia aorty brzusznej w punkcie początkowym lub obserwacji. Schematyczny przegląd badanej populacji przedstawiono na rycinie 4, natomiast przegląd pomiarów fizycznych i metabolicznych przedstawiono w tabeli 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A schematic overview of the study population.
radiolog i komputerowe wyniki AC24 dla 135 zwapnionych zdjęć były w doskonałej zgodzie (Kendall ’ s , ).
na zestawie 8 obrazów z czterema adnotacjami każdy, średni indeks Jaccard między konturami AAC radiologów wynosił (0,24–0,79) dla wariacji wewnątrzobserwerowej i (0,29–0,73) dla wariacji międzyobserwerowej, na przykład, patrz rysunek 5. Zmienność wewnątrzosobnicza obu radiologów wynosiła odpowiednio (0,24–0,65) i (0,38–0,79). Wartości CV dla dokładności markera AAC na tym samym zestawie 8 obrazów mieściły się w przedziale 12.5% and 24.9% (Table 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.
średnie wartości i odpowiednie odchylenia standardowe każdego z markerów AAC można znaleźć w tabeli 3. Była wyraźna różnica między środkami w grupach śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych i śmierci nowotworowej w porównaniu do osób, które przeżyły.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabela 4 pokazuje, że procent powierzchni symulowanej i liczba zwapnień (NCD) mają największą indywidualną moc predykcyjną (, i,) dla śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Ich współczynnik ryzyka wynosi odpowiednio między 2, 0 i 2, 96 oraz 1, 76 i 2, 44 dla grupy śmierci z powodu choroby sercowo-naczyniowej oraz odpowiednio między 1, 68 i 2, 32 oraz 1, 69 i 2, 28 dla łącznej grupy śmierci z powodu choroby sercowo-naczyniowej i choroby nowotworowej. Wszystkie współczynniki ryzyka są znacząco różne od unity () zarówno przed, jak i po dostosowaniu do trzech różnych modeli biologicznych. Moc predykcyjna AC24 jest niższa (,). Po dostosowaniu dla trzech różnych modeli biologicznych znaczenie współczynników ryzyka dla AC24 jest zmniejszone, a w niektórych przypadkach usunięte, co prowadzi do współczynnika ryzyka między 0 a 1,66 dla grupy śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych oraz między 1,29 a 1,64 dla grupy śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych/nowotworów.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
wyniki łącznej mocy prognostycznej siedmiu markerów obrazowania można zobaczyć dla grupy CVD i CVD / cancer w tabeli 5. Podczas łączenia markerów w modelu regresji Coxa tylko procent powierzchni i NCD pozostały znaczące (,).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Dyskusja
oceniliśmy, czy punktacja Manualna radiologa AC24 korelowała z punktacją komputerową AC24 pochodzącą z podręcznika radiologa zarys zwapnień na zdigitalizowanym radiografie. Współczynnik zgodności Kendalla pokazał, że oba wyniki są w doskonałej zgodzie. Następnie oceniliśmy zmienność między-i wewnątrzobserverowych adnotacji ręcznych za pomocą indeksu Jaccard i współczynników zmienności markerów AAC, w tym AC24. Chociaż wskaźnik Jaccard wykazał, że zmienność zarysowanych zwapnionych osadów była wysoka, współczynniki zmienności dla AC24 i innych markerów AAC opartych na konturach były stosunkowo niskie. Wyniki te pokazały, że chociaż zarysowanie poszczególnych tablic jest trudnym zadaniem, uzyskane znaczniki oparte na adnotacjach zapewniły dość precyzyjne pomiary.
w trakcie 8-9-letniego badania zmarły 52 osoby, z których 20 zmarło z przyczyn związanych z CVD, a 27 z powodu raka. Modele regresji Coxa wykazały podobne korelacje z CVD i CVD / śmiertelnością nowotworową dla różnych markerów. Ponieważ rak i CVD mają wiele nakładających się czynników patogenetycznych, nie jest to zaskoczeniem. Symulowany procent powierzchni i liczba zwapnionych złogów mogły indywidualnie przewidywać śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych i sercowo-naczyniowych/raka i zawierały dodatkowe informacje dotyczące śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, nawet po dostosowaniu do wieku, trójglicerydów i cholesterolu, a także model SCORE i score Framingham. Dlatego w tym badaniu post hoc przewidywano śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka, w przeciwieństwie do AC24. Powodem tego może być to, że AC24 nie rozróżnia między ciężkością a rozprzestrzenianiem się poszczególnych zwapnień.
ryzyko zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego może być związane z liczbą aktywnych blaszek . Podczas rozwoju płytki nazębnej mniejsze płytki rozwijają się w większe skomplikowane zmiany, które pękają lub stają się stabilnymi płytkami . Mniejsze blaszki obciążone lipidami o dużym obrocie zidentyfikowano jako te, które najbardziej mogą pęknąć, a w konsekwencji wystąpić w MI . Tak więc, duża liczba mniejszych zwapnień może wskazywać na większe ryzyko pęknięcia niż kilka dużych, stabilnych zwapnień w tym samym obszarze. Techniki pomiaru różnych aspektów blaszek, takich jak rozmiar, rozkład i liczba, są częściowo przechwytywane przez symulowany procent powierzchni i liczbę zwapnionych osadów. Ten większy nacisk na liczbę zwapnień, a nie całkowite obciążenie wapniem, może odzwierciedlać aspekty wrażliwości, które pomagają poprawić PRZEWIDYWANIE śmiertelności CVD, jak zaobserwowano w tej pracy.
model kombinacji regresji Coxa wykazał, że przy łączeniu wszystkich markerów AAC w jeden model i usuwaniu markerów, które nie przyczyniają się znacząco do połączonego markera, pozostał tylko procent powierzchni i liczba zwapnionych osadów. To pokazuje, że te dwa markery AAC oferują komplementarne i bardzo istotne informacje na temat ryzyka śmierci. Komplementarność procent powierzchni i liczba zwapnień sugeruje, że rozmiar i rozprzestrzenianie się zwapnień zarówno odgrywają ważną rolę w miażdżycy.
wielkość próby jest ograniczeniem niniejszego badania. Stosunkowo niewielka populacja z zaledwie 20 zgonami z powodu chorób sercowo-naczyniowych, ograniczoną reprezentacją pochodzenia etnicznego i płci oraz mieszanką przyczyn śmierci może ograniczyć uogólnienie naszych wyników. W związku z tym przedstawione wyniki muszą zostać potwierdzone w większych, niezależnych badaniach. Ograniczeniem proponowanych znaczników może być koszt ręcznych adnotacji, ale podjęto wysiłki w celu automatyzacji adnotacji zwapnionych osadów .
w porównaniu z markerami CVD uzyskanymi przy użyciu innych metod obrazowania, takich jak IMT szyjki macicy lub CAC, wyraźną zaletą stosowania standardowych zdjęć radiologicznych jest dostępność dużych, długotrwałych badań przesiewowych dotyczących osteoporozy . Na przykład takie dane historyczne zostały wykorzystane do weryfikacji opracowanych markerów AAC i mogą poprawić zrozumienie czynników ryzyka śmierci CVD. Kliniczne zastosowanie markerów AAC może być zwiększone, jeśli te same zdjęcia radiologiczne są stosowane do badań przesiewowych osteoporozy i oceny ryzyka CVD.
podczas gdy AC24 przechwytuje istotne informacje o AAC, wyniki pokazują, że niektóre z tych nowych markerów morfometrycznych AAC mogą przechwytywać informacje uzupełniające. Dlatego proponowane radiograficzne markery AAC mogą umożliwić lepsze badanie przesiewowe i monitorowanie ryzyka śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.