Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

bromek aklidyny jest długo działającym środkiem antymuskarynowym,który jest często określany jako antycholinergiczny. Ma podobne powinowactwo dopodtypów receptorów muskarynowych M1 do M5. W drogach oddechowych wykazuje działanie farmakologiczne poprzez hamowanie receptora M3 w mięśniach gładkich prowadzących do rozszerzenia oskrzeli. Konkurencyjny i odwracalny charakter antagonizmu był związany z receptorami pochodzenia ludzkiego i zwierzęcego oraz wyizolowanymi narządami preparations.In badania przedkliniczne in vitro oraz in vivo wykazały, że zapobieganie skutkom skurczu oskrzeli wywołanym acetylocholiną było zależne od dawki i trwało dłużej niż 24 godziny.Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Rozszerzenie oskrzeli po inhalacji bromku aklidyny jest głównie działaniem specyficznym dla danego miejsca.

Farmakodynamika

wpływ na układ sercowo-naczyniowy

w dokładnym badaniu QT zdrowym ochotnikom podawano 200 µg i 800 µg TUDORZAPRESSAIR raz na dobę przez 3 dni; nie obserwowano wpływu na wydłużenie odstępu QT stosując metody korekcji częstości akcji serca QTcF.

dodatkowo, wpływ TUDORZY PRESSAIR na kardiakrytm oceniano u 336 pacjentów z POChP, 164 pacjentów otrzymywało aklidiniumbromid w dawce 400 µg dwa razy na dobę, a 172 pacjentów otrzymywało placebo, stosując 24-godzinne monitorowanie. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca.

farmakokinetyka

wchłanianie

bezwzględna biodostępność bromku aklidyny wynosi około 6% u zdrowych ochotników. Po doustnym inhalacji dwa razy na dobę, po podaniu 400 µg bromku aklidyny zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie steadystate w osoczu obserwowano w ciągu 10 minut po inhalacji.

Dystrybucja

bromek aklidyny wykazuje objętość dystrybucji około 300 L po dożylnym podaniu 400 µg u ludzi.

metabolizm

kliniczne badania farmakokinetyczne, w tym badanie massbalance, wskazują, że główną drogą metabolizmu aklidiniumbromidu jest hydroliza, która zachodzi zarówno chemicznie, jak i enzymatycznie przez esterazy.Bromek aklidyny ulega szybkiej i intensywnej hydrolizie do alkoholu i pochodnych ditienyloglikolikacidu, z których żaden nie wiąże się z receptorami muskarynowymi i nie wykazuje aktywności farmakologicznej.

w związku z tym, ze względu na małe stężenia w osoczu osiągane przy dawkach istotnych klinicznie, bromek aklidyny i jego metabolity nie są przewidywane do zmiany dystrybucji leków metabolizowanych przez ludzkie enzymy CYP450.

eliminacja

całkowity klirens wynosił około 170 L/h po podaniu bezwodnej dawki bromku aklidyny u młodych zdrowych ochotników ze zmiennością indywidualną wynoszącą 36%. Dożylnie bromek znakowany radioizotopem podawano zdrowym ochotnikom i był on w znacznym stopniu metabolizowany, a 1% wydalany w postaci niezmienionej aklidyny. Około 54% do 65% radioaktywności było wydalane z moczem, a 20% do 33% dawki było wydalane z kałem. Połączone wyniki wskazywały, że prawie cała dawka bromku aklidyny została wyeliminowana przez hydrolizę. Po inhalacji suchego proszku wydalanie z moczem wynosi około 0, 09% dawki, a szacowany efektywny okres półtrwania wynosi od 5 do 8 godzin.

interakcje leków

nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leków. Badania Invitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że aklidynium Bromide i jego główne metabolity nie hamują CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4/5 lub 4A9/11 w stężeniach do 1000 razy wyższych niż maksymalne stężenie plazmy, które można oczekiwać po zastosowaniu terapeutycznejdozy. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby bromek aklidyny powodował interakcje z lekiem związane z CYP450 .

specyficzne populacje

pacjenci w podeszłym wieku

profil farmakokinetyczny bromku aklidyny i jego głównych metabolitów oceniano u 12 pacjentów w podeszłym wieku z POChP (w wieku 70 lat lub więcej) w porównaniu z młodszą kohortą 12 pacjentów z POChP (w wieku 40-59 lat), którym podawano bromek aklidyny w dawce 400 µg raz na dobę przez 3 dni. inhalation.No podczas porównywania obu grup obserwowano klinicznie istotne różnice w ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i Cmax). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania .

zaburzenia czynności nerek

wpływ choroby nerek na farmakokinetykę bromku faklidyny badano u 18 pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ogólnoustrojowa ekspozycja (AUC i Cmax) na bromek aklidyny i jego główne metabolity po podaniu pojedynczej dawki 400 µg bromku aklidyny była podobna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 6 dopasowanymi zdrowymi obiektami kontrolnymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek .

zaburzenia czynności wątroby

nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bromku aklidyny. Jednakże,niewydolność wątroby nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę bromku aklidyny, ponieważ jest metabolizowana głównie w drodze hydrolizy chemicznej i enzymatycznej do produktów, które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi .

badania kliniczne

przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

program rozwoju klinicznego TUDORZY PRESSAIR obejmował badanie doboru dawki (badanie a) w celu doboru dawki nominalnej oraz trzy badania potwierdzające czynność płuc (badania B, C i D). Dwa dodatkowe badania dotyczące funkcji lungfunction (badania E I F) bromku aklidyny w monoterapii oraz jako część produktu złożonego zawierającego zmieszane dawki, również dostarczyły informacji na temat wpływu produktu pressair na całkowity wynik kwestionariusza St.George ’ s Respiratory Questionnaire (SGRQ) w porównaniu z placebo. W długotrwałym badaniu trwającym do 3 lat (badanie G)oceniano wpływ leku TUDORZA PRESSAIR na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz na zaostrzenia POChP.

badanie w zakresie dawek

badanie a (nct01120093) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo, czynnie kontrolowanym badaniem krzyżowym z 7-dniowymi okresami leczenia oddzielonymi 5-dniowymi okresami wymywania. Badanie a do badania zakwalifikowano 79 pacjentów, u których zdiagnozowano POChP w wieku 40 lat lub starszych, którzy w przeszłości palili papierosy przez co najmniej 10 lat, mieli wymuszoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1) wynoszącą co najmniej 30% i mniejszą niż 80% przewidywanej wartości normalnej oraz współczynnik FEV1 przekraczający wymuszoną pojemność życiową (FEV1/FVC) mniejszy niż 0,7. Badanie Aincluded tudorza PRESSAIR dawki 400 mcg, 200 mcg i 100 mcg dwa razy na dobę, formoterol active control i placebo. Badanie a wykazało, że wpływ na poziom FEV1 i FEV1 u pacjentów leczonych dawkami TUDORZA PRESSAIR 100 mg dwa razy na dobę i 200 µg dwa razy na dobę był mniejszy niż u pacjentów leczonych dawkami TUDORZA PRESSAIR 400 µg dwa razy na dobę (rycina 1).

Rysunek 1: Zmiana wartości FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych w czasie(przed i po podaniu badanego leku) w 1.tygodniu badania a

badania potwierdzające

badania B (nct00891462), C (nct01045161) I d (nct01001494)były trzema randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, kontrolowanymi placebo badaniami z udziałem pacjentów zcopd. Badania B I C trwały 3 miesiące, a badanie D 6 miesięcy. Badania te objęły 1276 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem OPD, w tym przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc, w wieku 40 lat lub więcej, w przeszłości palili papierosy przez co najmniej 10 lat, FEV1 wynosił co najmniej 30% i mniej niż 80% przewidywanej wartości normalnej, a stosunek FEV1/FVC wynosił mniej niż 0,7; 59% to mężczyźni, a 93% to osoby rasy kaukaskiej.

w tych badaniach klinicznych oceniano TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtwice na dobę (636 pacjentów) i placebo (640 pacjentów). TUDORZA PRESSAIR 400 mcgresultował się w statystycznie znamiennie większym rozszerzaniu oskrzeli, mierzonym przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w porannej przed dawką FEV1 po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt skuteczności) w porównaniu z placebo we wszystkich trzech badaniach (Tabela 2).

Tabela 2: zmiana wartości FEV1 (L) w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniu 12

w podgrupie pacjentów w trzech badaniach przeprowadzono szeregowe oceny spirometryczne. Wartości seryjne FEV1 w ciągu 12 godzin dla jednej z 3-miesięcznych prób (próba B) są wyświetlane w trybie 2. Wyniki w pozostałych dwóch badaniach kontrolowanych placebo były podobne do wyników w badaniu B.

poprawa czynności płuc utrzymywała się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki i była spójna przez 3 – lub 6-miesięczny okres leczenia.

Rysunek 2: Średnia wartość FEV1 w czasie (przed i po podaniu badanego leku) w 1.dniu i 12. tygodniu w podgrupie pacjentów biorących udział w 12-godzinnym, szeregowym badaniu Spirometrycznym w badaniu B (3-miesięczne badanie kontrolowane przez spirometrię)

r

średnia Szczytowa Poprawa wartości FEV1 dla tudorzy pressairrelatywnej do wartości wyjściowej była oceniana u wszystkich pacjentów w badaniach B, C i D po pierwszej dawce w 1. dniu i była podobna w 12. tygodniu. W badaniach B I d, ale nie w badaniu C, pacjenci leczeni lekiem TUDORZA PRESSAIR stosowali w trakcie badania mniej leku doraźnego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.

badania E (NCT01437397) i F (nct01462942) były dwoma, prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanymi placebo badaniami produktu złożonego zawierającego aklidiniumbromid i jego składników w porównaniu z placebo u pacjentów z POChP, w tym przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc.Badania E I F trwały 6 miesięcy. Badania te objęły 3421 pacjentów, u których zdiagnozowano POChP, którzy byli w wieku 40 lat lub starsi, mieli historię palenia tytoniu co najmniej 10 lat, FEV1 wynosił co najmniej 30% i mniej niż 80%, a stosunek FEV1/FVC był mniejszy niż 0,7; 60,5% stanowili mężczyźni, 94,1% byli obywatelami Kaukazu.

długoterminowe badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności trwające do 3 lat

badanie G (nct01966107) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo badaniem trwającym do 36 miesięcy, w którym oceniano wpływ lekuudorza PRESSAIR na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe i zaostrzenia POChP u pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej POChP z zaostrzeniami lub bez zaostrzeń POChP w wywiadzie.

do badania włączono 3630 pacjentów z POChP, w tym przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc, w wieku od 40 do 91 lat, 58,7% było w wieku męskim, a 90,7% było rasy kaukaskiej, ze średnią wartością FEV1 po oskrzelach wynoszącą 47,9% wartości zalecanej. U wszystkich pacjentów występowała w wywiadzie choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa i (lub) istotne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. U wszystkich pacjentów doszło do bardzo ciężkiej POChP. W ciągu ostatnich 12 miesięcy od wizyty kontrolnej u 60,1% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP,a u 39,9% pacjentów nie wystąpiło w wywiadzie umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

podstawowym punktem końcowym w zakresie bezpieczeństwa był czas do pierwszego wystąpienia dużego zdarzenia niepożądanego układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanego jako którekolwiek z następujących zdarzeń: śmierć sercowo-naczyniowa, nie śmiertelny zawał mięśnia sercowego (MI), lub nie śmiertelny udar niedokrwienny. Badanie zostało zaprojektowane tak, aby uwzględniało ustalony wcześniej margines ryzyka wynoszący 1,8 dla współczynnika ryzyka MACE.

wyniki badania G, w tym każde zdarzenie składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, przedstawiono w tabeli 3. Odsetek pacjentów z co najmniej jedną MACE wynosił 3,9% w grupie TUDORZA PRESSAIR w porównaniu do 4,2% w grupie placebo. Częstość występowania MACE wynosiła 2,4 na 100 pacjento-lat w grupie TUDORZA PRESSAIR w porównaniu do 2,8 na 100 pacjento-lat w grupie placebo. Oszacowany współczynnik ryzyka maczugi związany z tudorza PRESSAIR względny toplacebo wynosił 0,89 z 95% przedziałem ufności (0,64; 1,23). Górna granica tego przedziału ufności, 1,23, wykluczyła margines ryzyka większy niż 1,8. Tudorza PRESSAIR nie był gorszy od placebo pod względem ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Tabela 3: pierwotna Analiza ocenianych dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)

skumulowane prawdopodobieństwo zdarzenia oparte na Kaplana-Meiera jest przedstawione na fig.3 dla czasu do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego Macekompozytu według grupy leczonej.

Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE

Exacerbations

Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była częstość występowania ciężkich zaostrzeń w pierwszym roku leczenia, definiowana jako nasilenie objawów POChP (duszność, kaszel, plwocina) przez co najmniej 2 kolejne dni, w których wymagane leczenie antybiotykami i (lub) kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym powodowało hospitalizację lub śmierć. Ogółem 54,3% pacjentów z grupy inTrial G ukończyło pierwszy rok leczenia, a 9,8% pacjentów było leczonych krócej niż 12 miesięcy z powodu zamknięcia badania. Tudorza PRESSAIR wykazał astatystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania w badaniu zaostrzeń umiarkowanych do ostrych w ciągu pierwszego roku o 17% w porównaniu z placebo (współczynnik częstości 0,83; 95% CI 0,73 do 0,94; p=0,003). Tudorza PRESSAIR wykazał również istotne astatycznie zmniejszenie liczby hospitalizacji w badaniu z powodu zaostrzenia POChP w pierwszym roku o 28% w porównaniu z placebo (RR0, 72; 95% CI 0, 55 do 0, 95; P=0, 02).

Rysunek 4: Czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego POChP (dni), analiza w trakcie badania, Wykres Kaplana-Meiera (pełny zestaw analiz)

wartość p do porównania aclidynium 400 µg w porównaniu z placebo na podstawie testu log-rank stratyfikowanego według początkowego nasilenia POChP i stopnia palenia wynosi P = 0,004.

krzywe Kaplana-Meiera wskazują, że czas do umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP w badaniu firston był opóźniony w grupie otrzymującej aklidynium 400mcg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz rycina 4). U pacjentów w grupie otrzymującej bromek aklidyny 400 µg stwierdzono względne zmniejszenie ryzyka aneksakerbacji o 15% (HR 0,85; 95% CI, p=0,004).