tekst

w tym wpisie stosuje się znak liczbowy ( # ), ponieważ co najmniej jedna forma wrodzonej aplazji obustronnej vas deferens (CBAVD) jest spowodowana homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie regulatora przewodności mukowiscydozy przezbłonowej (CFTR; 602421) na chromosomie 7Q31. Mutacje w tym samym Genie powodują mukowiscydozę (219700)

wrodzony obustronny brak nasieniowodów występuje u ponad 25% mężczyzn z obturacyjną azoospermią, polegającą na całkowitym lub częściowym defekcie pochodnych przewodu Wolffian. U 80% mężczyzn z CBAVD, mutacje są identyfikowane w genie CFTR (podsumowanie przez Patat et al., 2016).

genetyczna heterogeniczność wrodzonej aplazji obustronnej nasieniowodów

Zobacz także CBAVDX (300985), spowodowana mutacją w genie ADGRG2 (300572).

wrodzona obustronna aplazja nasieniowodu (CBAVD), która prowadzi do niepłodności męskiej, może wystąpić w izolacji lub jako objaw mukowiscydozy. Kaplan i in. (1968) stwierdził, że mężczyźni z mukowiscydozą są niepłodne z powodu niepowodzenia normalnego rozwoju nasieniowodu. Oppenheimer i Esterly (1969) doszli do wniosku, że zmiany w przewodach transportowych męskiego układu płciowego są odpowiedzialne za niepłodność i nie są anomalią rozwojową, ale zmianą zwyrodnieniową z powodu niedrożności podobnej do tej, która występuje w trzustce i gruczołach ślinowych w mukowiscydozie.

Augarten et al. (1994) zasugerował, że pacjenci z cbavd z wadami rozwojowymi nerek prawdopodobnie nie mają mukowiscydozy. Zbadano 47 pacjentów z CBAVD za pomocą ultrasonografii i stwierdzono, że 10 (21%) miało wady rozwojowe nerek, a 37 (79%) Nie. W tej pierwszej grupie nie stwierdzono mutacji związanych z mukowiscydozą, a stężenie chlorków potu było w normie. W tej drugiej grupie u 18 pacjentów (49%) stwierdzono co najmniej 1 mutację mukowiscydozy, a stężenie chlorków potu było wysokie U 17 z 26 badanych (65%).

(1996) stwierdził wraz z innymi, że w przeciwieństwie do form CBAVD, którym towarzyszy maldevelopment nerek, większość przypadków cbavd bez agenezy nerek jest związana z CF. Odkryli, że test potu jest przydatny do wykazania związku, zwłaszcza gdy analiza genetyczna nie scharakteryzowała mutacji na obu allelach genu CF.

Schellen i van Straaten (1980) opisali 4 braci, w wieku od 31 do 42 lat, z aplazją vasa deferentia. Pokrewieństwo rodzicielskie nie może być wykazane przez genealogiczne śledzenie ” już w 1750 roku. Nie stwierdzono żadnych związanych z tym nieprawidłowości. Nie było dowodów na mukowiscydozę w tej rodzinie.

In a study of families of males with azoospermia and extreme oligozoospermia, Budde et al. (1984) znaleziono 2 braci z wrodzoną aplazją vasa deferentia. Czeizel (1985) opisał 2 niepowiązane pary samców z obustronną wrodzoną aplazją vasa deferentia. Kleczkowska i in. (1989) oraz Gilgenkrantz et al. (1990) related affected families.

Silber i in. (1990) used sperm aspirated from the najądrzych of patients with congenital absence of the VAS deferens to fertilize human oocytes in vitro.

(1991) wskazał na ryzyko związane z możliwością, że mężczyźni ci są nosicielami łagodnej postaci mukowiscydozy. Zbadali 19 azoospermicznych mężczyzn z aplazją najądrza i nasieniowodów i odkryli, że 8 było heterozygotycznych dla delecji delF508 (602421.0001), najczęstszej mutacji powodującej mukowiscydozę. Wszystkie z wyjątkiem 1 miały przewlekłe zapalenie zatok, a 2 miały poziom chlorków potu bliski 100 mmol na litr. Anguiano et al. (1992) odnotowano podobne ustalenia. Badali 25 niezbrojonych, niezwiązanych z azoospermią mężczyzn z CBAVD, większość z nich z północnoeuropejskiego pochodzenia, którzy zaprezentowali się klinice niepłodności męskiej szpitala dydaktycznego. U 16 (64%) stwierdzono co najmniej 1 wykrywalną mutację CF. Trzech z tych 16 mężczyzn okazało się heterozygotami złożonymi, z których jeden miał wcześniej nieopisaną mutację. To, jak sugerowali, reprezentuje przede wszystkim fenotyp płciowy CF.

Marcin i in. (1992) odnotowano 2 braci z wrodzonym brakiem nasieniowodów odkrytych w dzieciństwie podczas naprawy przepukliny pachwinowej. Vas był nieobecny jednostronnie w jednym i dwustronnie w drugim. Martin et al. (1992) zasugerował, że bardziej prawdopodobne jest dziedziczenie recesywne lub autosomalne dominujące u mężczyzn. Wszyscy ojcowie dotkniętych mężczyzn należy zbadać na obecność jednostronnego CBAVD. Teoretycznie u samic posiadających autosomalny dominujący gen CBAVD powinna istnieć normalna pozostałość regresji kanału wolffiana (kanał Gartnera), podczas gdy te resztki powinny być obecne u samic posiadających gen recesywny związany z chromosomem X. Kanał Gartnera jest jednak klinicznie niewykrywalny.

patrz 602421 (np. 602421.0060) mutacje genu CFTR odpowiedzialne za izolowany obustronny brak deferens vas.

Goshen et al. (1992) opisał przypadek 2,5-letniego chłopca, u którego stwierdzono włóknistą wymianę nasieniowodu, gdy wykonano operację niezstąpionego jądra i naprawiono pośrednią przepuklinę pachwinową. Rok później u pacjenta rozwinęła się biegunka ze steatorrhea, a testy potowe wykazały podwyższony poziom chlorku. Badania DNA wykazały heterozygotyczność związku dla mutacji delF508 i mutacji trp1282-to-ter (602421.0022).

aby przetestować hipotezę wspólności CBAVD i CF, Rave-Harel et al. (1995) uzasadnił, że 2 braci z CBAVD można oczekiwać, aby nosić te same 2 allele CFTR, podczas gdy ich urodzeni bracia powinni nosić co najmniej jeden inny allel. Zbadano 11 rodzin, z czego 2 rodziny z niezidentyfikowanymi mutacjami CFTR nie poparły tej hipotezy. W tych rodzinach dwóch braci z CBAVD odziedziczyło różne allele CFTR. Ich urodzeni bracia odziedziczyli te same allele CFTR, co ich bracia z CBAVD. Wyniki sugerują, że chociaż w niektórych rodzinach CBAVD jest związany z 2 mutacjami CFTR, w innych rodzinach jest spowodowany przez inne mechanizmy, takie jak mutacje w innych loci lub homozygotyczności lub heterozygotyczności Dla częściowo penetrujących mutacji CFTR.

(1995) przeanalizował całą sekwencję kodującą genu CFTR w kohorcie 67 mężczyzn z wrodzoną aplazją obustronną nasieniowodów, którzy byli zdrowi. Zidentyfikowali 4 nowe mutacje missense: A800G, G149R, R258G i E193K. Wykazali oni, że 42% tych pacjentów było nosicielami 1 allelu CFTR, a 24% było heterozygotami złożonymi dla alleli CFTR. W związku z tym nie byli w stanie zidentyfikować obecności 2 mutacji CFTR u 76% tych pacjentów. Ponadto opisali segregację haplotypów CFTR w rodzinie 1 samca CBAVD; w tej rodzinie 2 samce SIB o identycznych loci CFTR wykazywały różne fenotypy, z których jeden był płodny, a drugi jałowy. Sugeruje to, że jeden lub więcej dodatkowych genów bierze udział w etiologii CBAVD.

(1995) scharakteryzował mutacje w genie CFTR u 102 pacjentów z CBAVD. Przeanalizowano również wariant DNA (allel 5T) w niekodującym regionie CFTR, który powoduje zmniejszenie poziomu normalnego białka CFTR. (Badania mRNA CFTR w tkankach zdrowych osób zidentyfikowały różne cząsteczki mRNA, które nie mają eksonu 4, 9 lub 12. To, czy mRNA CFTR zawiera ekson 9, zależy od zmiennej długości odcinka reszt tyminowych w intronie 8 CFTR. Sekwencja ta, znana jako sekwencja politów, zawiera 5, 7 lub 9 Tymin (odpowiednio allele 5T, 7T i 9T). Ponieważ allel 5T powoduje obniżenie poziomu prawidłowego mRNA CFTR, ten wariant wydaje się prawdopodobnie zaangażowany w patogenezę CBAVD.) U 19 ze 102 pacjentów stwierdzono mutacje w obu kopiach genu CFTR i żaden z nich nie posiadał allelu 5T. Mutację stwierdzono w 1 kopii CFTR u 54 pacjentów, a 34 z nich (63%) miało allel 5T w innym Genie CFTR. Nie stwierdzono mutacji CFTR u 29 pacjentów, ale u 7 z nich (24%) allel 5T. Częstość występowania tego allelu w populacji ogólnej wynosi około 5%.

(1995) stwierdził, że połączenie allelu 5T w 1 kopii genu CFTR z mutacją mukowiscydozy w drugiej kopii jest najczęstszą przyczyną CBAVD. Mutacja allelu 5T ma szeroki zakres objawów klinicznych, występujących u pacjentów z CBAVD lub umiarkowanymi postaciami mukowiscydozy oraz u płodnych mężczyzn.

(2007) przesiewane próbki DNA od 45 pacjentów z wrodzonym brakiem vas deferens przez różne podejścia molekularne, w tym przesiewanie pod kątem 31 najczęstszych mutacji CF. W podejściu tym zidentyfikowano 8 częstych mutacji u 40 pacjentów. Denaturowanie elektroforezy w żelu gradientowym, denaturowanie wysokosprawnej chromatografii cieczowej i sekwencjonowanie DNA zidentyfikowało 17 dodatkowych mutacji, z których 3 były nowatorskie. Półprzezroczysty multipleks fluorescencyjny PCR wykrył delecję 21 kb (602421.0123) u 1 osoby i potwierdził prawdziwą homozygotyczność 2 osób. Ogółem u 42 pacjentów (93,3%) wykryto 2 mutacje, A U 3 pacjentów (6,7%) wykryto 1 mutację.

(2006) analizował polimorficzne powtórzenie dinukleotydu TG w sąsiedztwie wariantu 5T w intronie 8 i kodonu 470 w eksonie 10 w celu określenia haplotypu wariantu 5T w trans. Autorzy ocenili 12 mężczyzn dotkniętych wrodzonym obustronnym brakiem vas deferens i dodatnim wariantem 5T i stwierdzili, że 10 z 12 miało haplotyp 12tg-5T-470V.

(2019) zidentyfikował 23 opublikowane badania dotyczące jednostronnego braku odroczenia vas i zbadał częstotliwość wariantów CFTR i nieprawidłowości nerek u tych pacjentów. Spośród 141 pacjentów z wrodzonym jednostronnym brakiem deferens vas (CUAVD), 60 (42,6%; wielkość efektu łącznego 0,46) miało co najmniej 1 wariant CFTR, przy czym 43 (30,5%; wielkość efektu łącznego 0,27) miało 1 Wariant, A 17 (12%; wielkość efektu łącznego 0,05) miało 2 warianty. Łączna wielkość efektu CUAVD wynosiła 0,04 dla f508del i 0,09 dla allelu 5T. Sumaryczny współczynnik szans dla ryzyka 5T w badaniu CUAVD wynosił 5,79 w porównaniu z prawidłowymi grupami kontrolnymi i 2,82 w porównaniu z niepłodnymi mężczyznami bez CAVD. Całkowita częstość występowania nieprawidłowości nerek wynosiła 22% W badaniu CUAVD. Łączny iloraz szans na ryzyko nieprawidłowości nerek u pacjentów z CUAVD wyniósł 4,85 w porównaniu z pacjentami z CBAVD. Cai et al. (2019) stwierdził, że warianty CFTR są powszechne w CUAVD, a allel 5T może być związany ze zwiększonym ryzykiem CUAVD. U pacjentów z CUAVD występuje wysokie ryzyko wystąpienia nieprawidłowości nerek niż u pacjentów z CBAVD, ale nie jest to związane z wariantami CFTR.