Streszczenie

zespół aktywacji makrofagów (ang. Macrophage activation Syndrome, MAS) jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem choroby Stilla u dorosłych (ang. Podczas gdy coraz więcej dowodów potwierdza blokadę interleukiny-1 (IL-1) jako obiecujące leczenie choroby Stilla, nie jest jasne, czy jest ona terapeutyczna dla MAS związanych z chorobą Stilla. Zgłaszamy 34-letniego mężczyznę rasy kaukaskiej z dziesięcioletnim wywiadem z seronegatywnym zapaleniem stawów reagującym na blokadę TNF, u którego wystąpiła nagła gorączka, serotyzacja, bicytopenia, powiększenie śledziony, zapalenie wątroby i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. W biopsji szpiku kostnego stwierdzono uderzającą hiperferrytinemię bez objawów infekcji, złośliwości lub hemofagocytozy. Komórki NK były niewykrywalne we krwi obwodowej, podczas gdy rozpuszczalny receptor IL-2 był podwyższony. Jego choroba wieloorganowa ustąpiła w związku z terapią pulsacyjną metyloprednizolonu, Anakinrą i zwężającym się przebiegiem prednizonu. Ten przypadek wzmacnia pogląd, że choroba Stilla jest z natury gotowa do manifestowania MAS jako jednego z fenotypów klinicznych, rzucając światło na rolę IL-1 leżącą u podstaw zarówno choroby Stilla, jak i pokrewnych MAS.

1. Wprowadzenie

limfohistiocytoza Hemofagocytarna (HLH) obejmuje spektrum procesów chorobowych charakteryzujących się nagromadzeniem dobrze zróżnicowanych komórek jednojądrzastych o fenotypie makrofagowym wykazującym aktywność hemofagocytarną. Klinicznie objawia się zespołem nadmiernej aktywacji immunologicznej, który często kończy się zagrażającą życiu chorobą wielonarządową charakteryzującą się gorączką, pancytopenią, splenomegalią, zapaleniem wątroby, encefalopatią i koagulopatią. HLH dzieli się na pierwotny (rodzinny) lub wtórny HLH, w zależności od obecności lub braku homozygotycznego niedoboru białek szlaku cytolitycznego . W szczególności, HLH, który występuje u pacjenta z ustrojowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (sJIA), chorobą Stilla lub innymi chorobami reumatycznymi jest określany jako zespół aktywacji makrofagów (MAS). Jednak nasilenie tych chorób reumatycznych i MAS jest w dużej mierze nie do odróżnienia w oparciu o podstawy kliniczne i laboratoryjne, co stanowi poważne wyzwanie diagnostyczne dla klinicystów. W związku z tym, oprócz 10% ryzyka wystąpienia jawnego MAS jako części sJIA, kolejne 30-40% pacjentów z sJIA może mieć subkliniczne MAS podczas zaostrzenia choroby, które może ostatecznie doprowadzić do jawnego MAS . Obserwacje te mogą pozwolić na spekulowanie, że choroba Sjia i Stilla są z natury zaprogramowane do manifestowania MAS w znacznej części przypadków. Nie jest jednak jasne, czy podejście terapeutyczne do choroby Stilla ma zastosowanie do MAS wtórnych w stosunku do choroby Stilla lub do leczenia specyficznego dla HLH, takiego jak protokół HLH-94 lub HLH-2004 , powinno być stosowane w zależności od ciężkości choroby. Jako przykład, podczas gdy blokada IL-1 przyciąga wiele uwagi jako obiecująca terapia choroby Stilla, nie wiadomo, czy jest to również skuteczne leczenie MAS związanych z chorobą Stilla, ponieważ do tej pory zgłoszono tylko kilka takich przypadków. Opisujemy tutaj 34-letniego mężczyznę, który rozwinął MAS jako część choroby Stilla, która została skutecznie leczona Anakinrą bez specyficznego protokołu HLH, umacniając wspomnianą koncepcję, że MAS może być jednym z naturalnie zaprogramowanych fenotypów klinicznych choroby Stilla.

2. Prezentacja przypadku

34-letni mężczyzna rasy kaukaskiej został przyjęty do naszego szpitala z powodu dwutygodniowej choroby wielosystemowej charakteryzującej się gorączką, niewyłącznym bólem w klatce piersiowej, bólem brzucha, ciężką chorobą wątroby, małopłytkowością i koagulopatią.

pacjent był w normalnym stanie zdrowia do dwóch tygodni przed przyjęciem, kiedy to uderzył w jelenia w wypadku motocyklowym i doznał złamań zatok i żeber. Po wypadku rozwinęła się u niego pogarszająca się gorączka, nocne poty, złe samopoczucie, rozlany ból mięśni, niewyłączny ból w klatce piersiowej i ból brzucha.

przeszedł dziesięcioletnią historię seronegatywnego zapalenia stawów w układzie symetrycznym, wpływającego na małe i duże stawy. Jego zapalenie stawów było w remisji w związku z etanerceptem 50 mg SQ tygodniowo przepisanym przez zewnętrznego reumatologa, który został przerwany trzy lata przed tą prezentacją, ponieważ rozwinął niewyraźne widzenie, zaburzenia chodu i parestezje w dystalnych kończynach dolnych. Objawy te ustąpiły po zaprzestaniu stosowania etanerceptu i dlatego zostały przypisane etanerceptowi. Od tego czasu jest leczony hydroksychlorochiną 200 mg PO na dobę. Podczas gdy pacjent nie przypominał sobie poważnego zaostrzenia zapalenia stawów do czasu obecnej prezentacji, cierpiał na uporczywe łagodne do umiarkowanych bóle stawów. Jego objawom artretycznym często towarzyszyła gorączka, ból gardła, zapalenie opłucnej i przemijająca wysypka rumieniowa. Jego dziadek ze strony matki i ciotka chorowali na reumatoidalne zapalenie stawów. Jego babka ze strony ojca miała miastenię. Poza kontaktem z jeleniem po wypadku, odmawiał kontaktu ze zwierzętami lub chorymi.

podczas badania pacjent był w umiarkowanym stresie. Temperatura wynosiła 39,8°C, ciśnienie krwi 130/79 mm Hg, puls 94 uderzenia na minutę, a nasycenie tlenem 98% podczas oddychania powietrzem z otoczenia. Spojówki były blade i żółtawe. Powierzchowne węzły chłonne nie były wyczuwalne. Dźwięki oddechu były zmniejszone w obustronnej dolnej 1/3 płuc. Nie było tarcia osierdziowego. Brzuch był rozlany, a czubek śledziony wyczuwalny. Nad prawym ramieniem odnotowano blanszowanie rumieniowej wysypki plamkowej. Nie było zapalenia błony maziowej. Pozostała część badania była nijaka.

badania laboratoryjne wykazały liczbę leukocytów na poziomie 14 900/µL (zakres odniesienia: 4000-10 000/µL; w nawiasach podano zakres odniesienia w następujących badaniach laboratoryjnych), neutrofile 12 900/µL (1800-7000/µL), hemoglobina 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), płytki krwi 21 000/µL (150 000–400 000/µL) i szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) przy 103 mm/h (0-15 mm / h). Jego hemoglobina następnie spadła i osiągnęła najniższy poziom 8,3 g / dL w trzecim dniu szpitala. Chemikalia wykazały stężenie kreatyniny w surowicy 0, 7 mg/dL (0, 5–1, 2 mg/dL), dehydrogenazę mleczanową 441 J./L (112–225 J./L), aminotransferazę asparaginianową 306 J./L (<38 j./l), aminotransferazę alaninową 343 J./L (<div > 41 J./L), fosfataza alkaliczna 117 J./L (40-129 j./l), albumina 2,9 g/dl (3,4-4,8 g/dl), bilirubina całkowita 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL), a bilirubina bezpośrednia 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Ferrytyna była znacznie zwiększona do 4542 ng / mL (30-400 ng/mL). Trójglicerydy wynosiły 125 mg/dL (<200 mg / dL). Badania krzepnięcia wykazały PT-INR przy 1,61, PT 20,0 sekundy (12,5–14,9 sekundy), aPTT 78,5 sekundy (24,6–33,4 sekundy), D-dimer 13,02 µg/mL (<0,50 µg/mL) i fibrynogen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), co dało punktacja wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) na 6, zgodna z jawnym dic . Badanie moczu nie wykazało zakażenia. Tomografia komputerowa wykazała obustronny wysięk opłucnowy, łagodne powiększenie śledziony i niewielką ilość wodobrzusza. Pacjentowi podawano piperacyl / TAZOBAKTAM w dawce 3,375 gramów dożylnie co 8 godzin i wankomycynę w dawce 1 grama dożylnie co 12 godzin, a także hydrokortyzon w dawce 100 mg dożylnie co 8 godzin. Biorąc pod uwagę małopłytkowość i ciężką chorobę wątroby w Warunkach potencjalnej ekspozycji na kleszcze, kontynuowano empiryczne leczenie doksycykliną w dawce 100 mg podawaną dożylnie co 12 godzin. Dwa zestawy ujemnych posiewów krwi i niezrównane echokardiogram przeztwardówkowy wykluczyły zapalenie wsierdzia. Antygen histoplazmy moczu nie został wykryty. Rozmaz obwodowy nie wykazał wewnątrzcytoplazmatycznych morul. Wyniki serologiczne dla E. chaffeensis i R. rickettsii były ujemne, podobnie jak w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i HIV. Biopsja szpiku kostnego nie wykazała objawów hemofagocytozy ani złośliwości hematologicznej. ANA była dodatnia przy rozcieńczeniu 1/1250 (wzór nakrapiany), podczas gdy przeciwciała dwuniciowe DNA, Smith, Ro, La i RNP były ujemne. C3 I C4 wynosiły odpowiednio 73 mg/dL (90-180 mg/dL) i 7 mg/dL (10-40 mg / dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Przeciwciało cytoplazmatyczne antyneutrofilu było ujemne, podobnie jak czynnik reumatoidalny, cykliczne przeciwciało cytrulinowane i krioglobulina. Pacjentowi łącznie zdiagnozowano chorobę Stilla z serotyzmem, zapaleniem wątroby i DIC i rozpoczęto podawanie dożylnie metyloprednizolonu 1 gram dziennie przez 3 dni, a także Anakinry 100 mg SQ na dobę. Jego ogólny stan znacznie się poprawił i został wypisany w dziewiątym dniu szpitala na Anakinrze i zwężającym się kursie prednizonu. Po wypisie stwierdzono, że komórki natural killer (NK) były niewykrywalne w jego krwi obwodowej. Próbki krwi dla rozpuszczalnego receptora IL-2 wysłano w 5. dniu szpitala, który był lekko podwyższony w 1598 jednostek / mL (45-1105 jednostek / mL). W związku z tym, spełnił 5 z 8 kryteriów limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH); gorączka, powiększenie śledziony, bicytopenia, hiperferrytinemia i brak komórek NK . Niezależnie od tego, bicytopenia, choroby wątroby i koagulopatia ustąpiły w ciągu dwóch miesięcy bez terapii specyficznej dla HLH. Zwiększenie stężenia ferrytyny i ESR uległo istotnej poprawie w ciągu 6 tygodni, odpowiednio przy stężeniu 192 ng/mL i 24 mm/h. W trakcie zwężania sterydów pacjent rozwinął flarę zapalenia wielostawowego. Jako taki dodano metotreksat i umożliwiono mu zwężenie prednizonu. Jednak później samodzielnie przerwał Anakinrę i zaczął rozwijać nawracające zaostrzenie zapalenia stawów. Ponieważ nie chciał wznowić samodzielnego wstrzykiwania Anakinry, metotreksat zmieniono na mykofenolan mofetylu. Od tego czasu pacjent pozostaje dobrze bez poważnych zaostrzeń zapalenia stawów.

3. Dyskusja

Kiedy po raz pierwszy ocenialiśmy tego pacjenta, sepsa jest naszym głównym problemem, a pacjent otrzymał empiryczne antybiotyki. Rzeczywiście, sepsa I MAS są często nie do odróżnienia na podstawie podstaw klinicznych. Ponadto gorączka, małopłytkowość i zapalenie wątroby budziły obawy o chorobę przenoszoną przez kleszcze, w szczególności ehrlichiozę, biorąc pod uwagę jego potencjalną ekspozycję i jako taka otrzymał empiryczną doksycyklinę. Niemniej jednak, rozległe badania nad chorobami zakaźnymi były nieodwracalne, w tym posiewy krwi, echokardiogram, rozmaz krwi obwodowej i serologia dla E. chaffeensis i R. rickettsia. Ponadto ogólny stan kliniczny pacjenta uległ poprawie w związku z immunosupresją, co czyni etiologię zakaźną mało prawdopodobną.

po wykluczeniu choroby zakaźnej, rozbłysk choroby Stilla był naszą wiodącą diagnozą różnicową ze względu na istniejącą wcześniej chorobę charakteryzującą się gorączką, bólem gardła, seronegatywnym zapaleniem stawów i ulotną wysypką, a także leukocytozą, serotyzmem, zapaleniem wątroby i koagulopatią w obecnej prezentacji. Później okazało się, że ma Niewykrywalne komórki NK i podwyższony rozpuszczalny receptor IL-2 i tym samym spełnia 5 z 8 kryteriów HLH: gorączkę, powiększenie śledziony, bicytopenię, hiperferrytinemię i brak komórek NK . Leukocytoza prawdopodobnie odzwierciedlała równoczesne nasilenie choroby Stilla i sprawiała, że SLE było mniej prawdopodobne pomimo wyników serologicznych, jak omówiono poniżej. Nasz pacjent nie miał hepatomegalii ani limfadenopatii, które są stosunkowo powszechne, ale niekoniecznie obecne w MAS, a kryteria HLH-2004 nie opierają się na tych cechach . Podobnie nie obserwowano hemofagocytozy w szpiku kostnym; należy jednak pamiętać, że obraz hemofagocytarny odnotowano tylko u 70% pacjentów w niedawnej retrospektywnej serii przypadków . W rzeczywistości rozpoznanie HLH niekoniecznie wymaga obecności hemofagocytozy w szpiku kostnym . Głównym wyzwaniem w diagnostyce MAS u dorosłych pacjentów z chorobą reumatyczną jest brak ostatecznych kryteriów klasyfikacji w tej konkretnej populacji. W tym względzie należy zbadać, czy kryteria HLH-2004 można ekstrapolować na MAS. Nasz przypadek spełniał najnowsze kryteria klasyfikacji MAS zaproponowane przez Ravelli et al. i Kostik i in. ; jednak ważne jest, aby pamiętać, że kryteria te zostały opracowane dla populacji pediatrycznej, to jest sJIA, ale nie dla dorosłych-początek choroby Stilla .

pojawiły się cechy serologiczne przypominające SLE, w tym ANA, APLA i hipokomplementemia. Jednak konstelacja cech klinicznych przed obecną prezentacją, w tym gorączka, ból gardła i ulotna wysypka rumieniowa, a także leukocytoza neutrofilowa raczej wskazywałaby na chorobę Stilla niż SLE . W odniesieniu do wyników badań serologicznych należy pamiętać, że leki blokujące TNF indukują wiele różnych autoprzeciwciał, w tym ANA i APLA . Dodatkowo, anegdotyczna seria przypadków donosiła o wysokiej częstości występowania APLA w chorobie Stilla . Biorąc pod uwagę stopień zaawansowania choroby wielonarządowej, ważnym rozpoznaniem różnicowym był katastroficzny zespół antyfosfolipidowy. Nie stwierdzono jednak objawów choroby zakrzepowo-zatorowej na tomografii komputerowej klatki piersiowej/brzucha/miednicy, a rozmaz krwi obwodowej nie wykazał obrazu mikroangiopatycznego. Chociaż stwierdzono, że ma hipokomplementemię, nie było dowodów na patologię opartą na kompleksach immunologicznych, takich jak kłębuszkowe zapalenie nerek, które wraz z nasileniem zapalenia wątroby doprowadziły nas do przyczyny, że hipokomplementemia prawdopodobnie odzwierciedlała zmniejszoną produkcję dopełniacza w chorobach wątroby.

jego zapalenie stawów było w remisji po podaniu etanerceptu, a wcześniejsze otwarte badania sugerują skuteczność terapii blokującej TNF w chorobie Stilla . Ponadto jego wielonarządowa choroba ustąpiła na sterydach i Anakinrze bez leczenia specyficznego dla HLH. Zbiorczo stwierdzamy, że objawy choroby Stilla zostały częściowo zamaskowane przez wcześniejszą terapię blokującą TNF i że zaprzestanie stosowania środka blokującego TNF i katastrofalne Zdarzenie, czyli wypadek motocyklowy, prawdopodobnie ujawniły wybuch choroby Stilla, którego kulminacją jest MAS.

oryginalny paradygmat pierwotnego i wtórnego HLH został ostatnio zakwestionowany, ponieważ coraz więcej dowodów wskazuje na nakładające się tło genetyczne między MAS a rodzinnym HLH . Niemniej jednak powszechnie przyjmuje się, że istnieją pewne schorzenia, które predysponują pacjenta do HLH, w tym zakażenie, nowotwór limfatyczny i choroba reumatyczna, w szczególności sJIA i choroba Stilla. Jest prawdopodobne, że terapia specyficzna dla wyzwalacza lub specyficzna dla choroby podstawowej jest najważniejszym elementem leczenia i eliminuje potrzebę stosowania protokołu ukierunkowanego na HLH, takiego jak HLH-94 lub HLH-2004, w większości przypadków w tej kategorii HLH. Hipoteza taka nie była jednak do tej pory rygorystycznie badana, czyniąc optymalne podejście terapeutyczne do masonerii. Jeśli chodzi o MAS w leczeniu choroby Stilla, odnotowano udane leczenie dożylną immunoglobuliną, metotreksatem, cyklosporyną lub cyklofosfamidem z/bez sterydów w serii przypadków anegdotycznych . Jednak większość z tych leków są globalnie immunosupresyjne i ich efekty poza celem prowadzić do znacznego zachorowalności i śmiertelności w dużej części pacjentów. Dlatego niezaspokojona potrzeba precyzyjnego zdefiniowania mechanizmów chorobowych i opracowania minimalnie toksycznych leków specyficznych dla celu w leczeniu choroby Stilla i związanych z nią MAS. Surowica pacjentów z sJIA indukowała transkrypcję IL-1 w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej . Coraz więcej dowodów rzuca światło na znaczącą rolę IL-1 jako czynnika wywołującego sJIA, a także chorobę Stilla . Ponadto coraz częściej donoszono o skutecznym zastosowaniu blokady sygnalizacji IL-1, takiej jak Anakinra, u osób z MAS wtórnym do sJIA . W HLH geny związane ze szlakiem sygnałowym IL-1 są regulowane w górę . Dokładna rola IL-1 w patogenezie MAS pozostaje jednak niejasna . sJIA i choroba Stilla mają wiele cech klinicznych, laboratoryjnych i immunopatologicznych i wyróżniają się wyłącznie na podstawie wieku wystąpienia choroby. Jednak zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, skuteczne leczenie blokadą IL-1 odnotowano tylko w trzech przypadkach MAS w przypadku choroby Stilla o początku DOROSŁYM . Nasz pacjent otrzymywał Anakinrę jednocześnie z dużą dawką sterydów. Jako takie można argumentować, że jego poprawa kliniczna mogła być przypisana kombinacji dwóch leków lub sterydów. Chcielibyśmy jednak podkreślić, że cierpiał na nawracające zaostrzenie zapalenia stawów, gdy sam przerwał Anakinrę. W ten sposób uzasadniamy, że IL-1 prawdopodobnie odgrywała ważną rolę w jego chorobie. Wreszcie, jest prawdopodobne, że niektórzy pacjenci z MAS mogą odnieść korzyści z leczenia ukierunkowanego na HLH w przeciwieństwie do blokady IL-1, nawet w przypadku choroby Stilla. Aby precyzyjnie zidentyfikować takich pacjentów, musimy poczekać na przyszłe badania, które wyjaśnią biomarkery wskazujące na podwyższoną kaskadę sygnałową IL-1 w tej populacji, jak również korelację takich biomarkerów z odpowiedzią kliniczną na blokadę IL-1.

podsumowując, nasz przypadek nie tylko ponownie podkreśla krytyczną rolę IL-1 w patogenezie choroby Stilla, ale także dodaje kolejne dowody do pojęcia, że MAS jest nieodłącznym atrybutem choroby Stilla, wykazując, że obie choroby prawdopodobnie dzielą szlak zapalny napędzany IL-1 jako wspólny mechanizm chorobowy.

konkurencyjne interesy

autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.