zespół Gitelmana (GS) jest autosomalnym-recesywnym zaburzeniem kanalików nerkowych charakteryzującym się hipokaliemią, hipomagnezemią, hipokalciurią, zasadowicą metaboliczną, wtórnym hiperreninemicznym hiperaldosteronizmem i niskim ciśnieniem krwi.Pacjenci z 1-3 GS są zwykle diagnozowani stosunkowo późno, ponieważ złe samopoczucie, niskie ciśnienie krwi, hipokaliemia, hipokalciuria i hipomagnezemia są trudne do sklasyfikowania klinicznie. Inaktywujące mutacje w genie SLC12A3 kodującym wrażliwy na tiazyd cotransporter chlorku sodu (NCCT) powodują GS.2 badacze wykorzystali kryteria Bettinelli i wsp. 4 do identyfikacji pacjentów z GS. Opisano ponad 100 mutacji SLC12A3.3 większość z nich to mutacje missense zastępujące zachowane reszty aminokwasowe w domenach funkcjonalnych NCCT, podczas gdy nonsens, frameshift i splice site defects and gene rearrangements są rzadsze. GS jest zmienny klinicznie (mężczyźni są bardziej dotknięci niż kobiety), a kombinacja mutacji obecnych w każdym allelu może determinować zmienność fenotypu.3 heterozygotyczny stan nośnika dla 30 różnych inaktywujących mutacji w NCCT, jak również genach odpowiedzialnych za zespół Barttera, wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem nadciśnienia tętniczego w populacji ogólnej.U około 80% nosicieli mutacji wartości ciśnienia skurczowego krwi były niższe niż średnie dla całej kohorty 5124 pacjentów w badaniu Framingham Heart. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u nosicieli wynosiło średnio -6, 3 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i -3, 4 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego, podobnie jak wartości uzyskiwane podczas przewlekłego leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi. W wieku 60 lat stwierdzono 60% zmniejszenie ryzyka wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Tak więc rzadkie allele wpływające na obchodzenie się z solą nerkową i ciśnienie tętnicze krwi w populacji ogólnej mogą stanowić istotny ułamek zmienności ciśnienia tętniczego.5 napotkaliśmy 2 pacjentów, a następnie znaleźliśmy innych w naszej bazie danych, którzy ilustrują znaczenie NCCT dla zmienności ciśnienia krwi, a tym samym nadciśnienia.

pacjenci

29-letni mężczyzna z 14-letnią historią uogólnionego osłabienia, ciężkich skurczów mięśni z tężyczką, dusznością i lękiem. Wcześniej odwiedzał oddziały ratunkowe i otrzymywał infuzje potasowe i / lub magnezowe na hipokaliemię i hipomagnezemię. Jego objawy rozwinęły się do tego stopnia, że nie mógł już prowadzić samochodu ani korzystać z transportu publicznego. Pacjent zaprzeczył nudności, wymioty,biegunka, nietolerancja ciepła, nadmierne pocenie się i zmiany w jelitach. Nie przyjmował żadnych środków przeczyszczających ani diuretyków, ani nie nadużywał alkoholu ani narkotyków ulicznych. Jego inne objawy kliniczne to zmęczenie, kołatanie serca, zawroty głowy, oddawanie moczu w nocy, polidypsja, wielomocz i pragnienie.

ciśnienie krwi wynosiło 100/60 mm Hg, a tętno 90 uderzeń na minutę. Nie stwierdzono zmian neurologicznych ani słabości mięśni bliższych. Badania obrazowe były nijakie, podobnie jak EKG. Badania laboratoryjne wykazały hipokaliemię (3,0 mmol/l) i hipomagnezemię (0,69 mmol / l), podczas gdy stężenie wapnia, sodu i chlorków w surowicy było w normie. Klirens kreatyniny wynosił 134 mL/min na 1, 73 m2 pc. Wydalanie wapnia z moczem (1, 0 mmol/24 godziny) było zmniejszone, podczas gdy wydalanie potasu i magnezu z moczem było zwiększone (106 mmol/24 godziny i 6, 82 mmol/24 godziny) w obliczu niskich wartości stężenia w surowicy. Stężenie reniny w osoczu było podwyższone (172 ng/mL) w pozycji leżącej i zwiększone (302 ng / mL) w pozycji stojącej. Odpowiednie stężenia aldosteronu w osoczu były prawidłowe i nieznacznie wzrosły (120 ng/mL w pozycji leżącej i 217 ng/mL w pozycji stojącej). 24-godzinne wydalanie sodu z moczem wynosiło 141, 176 i 350 mmol / 24 godziny przez 3 kolejne dni po przyjęciu ad libitum. Gazy z krwi tętniczej wynosiły pH 7,49, Pco2 41,6 mmHg, A HCO3-31,6 mmol/L.

rodzice i starszy brat byli bezobjawowi, podczas gdy jego młodszy brat miał podobne, choć mniej poważne objawy. Zsekwencjonowaliśmy eksony i flankujące regiony SLC12A3 po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody i znaleźliśmy 3 mutacje w eksonach 10, 13 i 16. Pacjent i jego brat byli związkami heterozygotycznymi, po odziedziczeniu Phe548Leu i Pro643Leu po matce i Gly439Ser po ojcu (patrz tabela S1 w suplemencie danych online pod adresem http://hyper.ahajournals.org). Mutacja Phe548Leu nie została wcześniej zgłoszona i jest zlokalizowana w regionie transmembrany (rysunek). Wysoce konserwowana fenyloalanina jest wymieniana na leucynę (rysunek S1). Gly439Ser i Pro643Leu były wcześniej zgłaszane u pacjentów z heterozygotycznym GS6, ale nie w tej kombinacji allelicznej.7 chociaż Gly439Ser i Pro643Leu byłyby wystarczające do wyjaśnienia objawów u naszego pacjenta, obecność 3 mutacji (Gly439Ser i Pro643Leu/Phe548Leu) jest możliwym powodem, że jego objawy były niezwykle poważne.

pacjentowi podawano doustnie magnez i potas (odpowiednio 18 I 84 mmol / d). Jego poziom potasu i magnezu w surowicy poprawił się do niskich wartości prawidłowych, a objawy kliniczne poprawiły się. Zalecano suplementację magnezu i potasu w połączeniu z lekami przeciwaldosteronowymi, inhibitorami prostaglandyn lub inhibitorami konwertazy angiotensyny.Można rozważyć zastosowanie 8-10 antagonistów aldosteronu lub nabłonkowych antagonistów kanału sodowego, jeśli objawowa hipokaliemia nie zostanie skorygowana przez podanie MgCl2.11 potencjalnym problemem stosowania tych leków u pacjentów z GS jest to, że marnowanie soli może się pogorszyć, zwłaszcza jeśli spożycie soli w diecie jest zmniejszone lub gdy sól jest tracona z organizmu poprzez mechanizm nierenalny. Nawet duże dawki nabłonkowego antagonisty kanału sodowego amilorydu mogą nie ograniczyć nadmiernej kaliurezy u pacjentów z GS.1 niskie stężenia tych leków w świetle korowego przewodu zbiorczego i modulacja dystalnego kanalikowego kanału potasowego (kanału potasowego zewnętrznego rdzenia nerki) mogą być odpowiedzialne za przewodnictwo.Amiloryd jako taki jest problematyczny, ponieważ wydaje się, że zwiększa produkcję aldosteronu, któremu towarzyszy niewystarczająca stymulacja aktywności reniny w osoczu. Autorzy powołują się na zwiększenie stężenia potasu w surowicy jako wyjaśnienie.13

spironolakton i inhibitory konwertazy angiotensyny zostały wcześniej empirycznie podane pacjentowi przez lekarzy rodzinnych. Oba leki zostały przerwane po 1 miesiącu każdy z powodu zawrotów głowy, prawdopodobnie w wyniku epizodów niskiego ciśnienia krwi. Próbowano również amilorydu. Jednak pacjent przerwał ten lek z powodu niewyjaśnionego bólu szyi. Próbowaliśmy podawać aliskiren w dawce 150 mg / d w celu zahamowania uwalniania aldosteronu za pośrednictwem angiotensyny; jednak wartości aldosteronu nie zmniejszyły się ani zasadowica metaboliczna nie uległa poprawie. Obecnie pacjent może tolerować jego objawy, częściowo dlatego, że teraz ma większe zrozumienie swojej choroby.

21-letnia kobieta z niewyraźnym widzeniem, skurczami, dyskomfortem w języku i zmęczeniem. W wieku 11 lat zauważyła, że jedzenie bananów poprawia jej samopoczucie. Nigdy nie trafiła na oddział ratunkowy, była aktywna fizycznie i zatrudniona. Jej lekarz ogólny był zaniepokojony ciężką hipokalemią i hipomagnezemią. Zaprzeczyła nudnościom, wymiotom, biegunce, nietolerancji ciepła, nadmiernemu poceniu się i zmianom w nawykach jelit. Nie miała w przeszłości żadnych środków przeczyszczających ani moczopędnych, ani nie nadużywała alkoholu ani narkotyków ulicznych. Zaprzeczyła nokturii, polidypsji, poliurii i pragnieniu.

ciśnienie krwi wynosiło 115/80 mm Hg; tętno 85 uderzeń na minutę. Badanie fizykalne było w normie. Miała hipokaliemię (2,8 mmol/l) i hipomagnezemię (0,48 mmol / l), podczas gdy stężenie wapnia, sodu, chlorków i kreatyniny w surowicy było w normie. Klirens kreatyniny wynosił 122 mL/min na 1, 73 m2 pc. Wydalanie wapnia z moczem (0, 37 mmol/24 godz.) było zmniejszone, natomiast wydalanie potasu i magnezu z moczem (odpowiednio 67, 00 i 2, 83 mmol/24 godz.) było podwyższone w porównaniu z jej wartościami w surowicy. 24-godzinne wydalanie sodu z moczem wynosiło 145 mmol przy spożyciu ad libitum. Miała również wyrównaną zasadowicę metaboliczną (pH 7,46, Pco2 44,8 mmHg I HCO3-31,0 mmol / l). Jej rodzice byli mało znani klinicznie, podczas gdy jej 19-letni brat opisywał podobne ogólne osłabienie i skurcze mięśni, choć rzadziej.

za jej zgodą ponownie zsekwencjonowaliśmy eksony i otaczające introny SLC12A3 i znaleźliśmy mutację w eksonie 26 (Gln1012Arg), a także delecję eksonu 1, kodon 35 (c.104delcinstt). Nasz pacjent jest heterozygotyczny, odziedziczył c. 104delcinstt od matki i Gln1012Arg od ojca (patrz tabela S1). Gln1012Arg jest nową mutacją missense (rysunek), która wpływa na pozycję sekwencji, w której glutamina jest konserwowana we wszystkich kręgowcach (tabela S1). Ponieważ SLC12A3 koduje 1021 aminokwasów, Gln1012Arg znajduje się w bliskiej odległości od C-końcowego końca sekwencji białka. Ten wariant znajduje się w najbardziej dystalnej części C-końcowej domeny cytoplazmatycznej SCL12A3 znanej do tej pory.

Analiza Bazy danych naszych pacjentów z podejrzeniem klinicznym GS nie wykazała żadnych innych pacjentów z Gln1012Arg. Jednakże znaleźliśmy 6 dodatkowych nowych mutacji genu SLC12A3 u innych pacjentów (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp i IVS25+1G>T; rysunek i tabela S1). U tych pacjentów, nefrolodzy lub genetycy, odsyłający, podejrzewali GS na podstawie badań klinicznych i badań laboratoryjnych. Historie rodzinne i wykresy medyczne zostały zweryfikowane i wykazały cechy kliniczne zgodne z GS.

leczyliśmy tego pacjenta doustną suplementacją magnezu i potasu (2,8 i 40,0 mmol/d). Ponadto jej miejscowi nefrolodzy przepisali ramipryl w dawce 2,5 mg / d. stężenie potasu i magnezu w surowicy osiągnęło niskie wartości prawidłowe, a objawy kliniczne znacznie się poprawiły, ale nie ustąpiły całkowicie. Doustna suplementacja magnezu była zatem zwiększona, a objawy kliniczne poprawione. Jednak przywrócenie prawidłowych wartości magnezu i potasu było trudne i towarzyszyły mu nudności i biegunka. Asparaginian magnezu zastąpiono chlorkiem magnezu, który był bardziej znośny.

dyskusja

nefrolodzy mają zwykle do czynienia z nadciśnieniem tętniczym. Jednak dokładna znajomość zespołów hipotensyjnych, zwłaszcza GS, jest ważna nie tylko ze względów klinicznych, ale także dla zrozumienia złożonej genetyki regulacji ciśnienia krwi w populacji ogólnej. Podczas rutynowej rotacji oddziału nefrologii odkryliśmy nowe mutacje SLC12A3 U 2 pacjentów z objawowym GS (Phe548Leu, Gln1012Arg i c. 104delcinstt). Wyniki te spowodowały, że opracowaliśmy naszą bazę danych „podejrzanych” pacjentów z hipomagnezemią hipokalemiczną i znowu nam się udało. Znaleźliśmy 6 innych nowych mutacji genu SLC12A3 (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delc, Trp161Xaa, Gly770Asp i IVS25+1G>T). Zdecydowaliśmy się przenieść analizę genetyczną z laboratorium badawczego na rutynową arenę kliniczną z kilku powodów. Po pierwsze, precyzyjna diagnoza pozwala na dokładniejszą, ukierunkowaną na cel opiekę kliniczną. Po drugie, dowiedzieliśmy się, że nasi pacjenci desperacko chcieli wiedzieć dokładnie, co jest nie tak i jakie znaczenie może mieć dla ich obecnych i przyszłych rodzin. Nasi pacjenci nie zgłaszali obaw o obawy przed naruszeniem prywatności, wyższymi składkami ubezpieczeniowymi lub podobnymi obawami.

zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu w NCCT, a następnie zwiększone straty potasu przez zewnętrzny kanał potasowy rdzenia nerkowego, głównie spowodowane wtórnym hiperaldosteronizmem, wyjaśniają hipokaliemię i podobno zwiększony apetyt na sól u pacjentów z GS. Hipokalciuria i hipermagnezuria są trudniejsze do zrozumienia. Nijenhuis i wsp. 14 twierdzili, że wzmocniony pasywny transport wapnia w kanaliku proksymalnym, a nie aktywny transport wapnia w dystalnym splocie, wyjaśnia tiazydową hipokalciurię. Ich eksperymenty z mikropunkturą na myszach wykazały zwiększoną reabsorpcję sodu i wapnia w kanalikach proksymalnych podczas przewlekłego leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi, podczas gdy reabsorpcja wapnia w dystalnym splocie wydawała się nienaruszona. Ponadto, podawanie tiazydowych leków moczopędnych nadal powodowało hipokalciurię u myszy z subfamily V, z delecją genu członka 5, u których aktywne, dystalne wchłanianie zwrotne wapnia zostało zniesione z powodu inaktywacji nabłonkowego kanału wapniowego TRPV5. Następnie, Nijenhuis i wsp. 14 odkryli, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają regulację wymiennika sodu/protonu, odpowiedzialnego za większość sodu, a w konsekwencji za reabsorpcję wapnia w proksymalnym kanaliku, podczas gdy ekspresja białek biorących udział w aktywnym transporcie wapnia była niezmieniona. Następnie autorzy przeprowadzili eksperymenty dotyczące zależnego od czasu efektu pojedynczej dawki tiazydowej i wykazali, że rozwój hipokalciurii był równoległy do kompensacyjnego wzrostu reabsorpcji sodu wtórnego do początkowej natriurezy. Wreszcie, hipomagnezemia rozwinęła się podczas przewlekłego podawania tiazydowych leków moczopędnych oraz u myszy z delecją genu NCCT, czemu towarzyszyło zmniejszenie regulacji nabłonkowego kanału magnezowego transient receptor potential channel subfamily m, member 6. Transient receptor potential channel subfamily m member 6 downregulation could represent a general mechanism involved in the patogenesis of hypomagnesemia towarzyszący NCCT hamowanie lub inaktywacja.

przeprowadzono również badania na ludziach. Cheng i wsp. 15 badali 8 pacjentów z GS i 8 pacjentów z grupy kontrolnej. Podano izotoniczną sól fizjologiczną (3 L) w ciągu 3 godzin. Wyjściowe wydalanie sodu i klirens kreatyniny były podobne u pacjentów z GS i grupy kontrolnej, chociaż wydalanie wapnia było mniejsze u pacjentów z GS. U pacjentów z GS wlew soli fizjologicznej powodował znacznie większą szybkość wydalania sodu niż w grupie kontrolnej, ale stwierdzono tylko niewielki wzrost szybkości wydalania wapnia zarówno w ciągu pierwszych 6 godzin, jak i kolejnych 18 godzin. Autorzy doszli do wniosku, że hipowolemia nie jest jedyną przyczyną hipokalciurii u pacjentów z GS. Jednak ich badania kliniczne miały kilka deficytów. Długotrwały bilans sodu nie był kontrolowany u pacjentów, a u pacjentów z GS prawdopodobnie występowała zmniejszona zewnątrzkomórkowa objętość krążenia zarówno w Warunkach kontroli, jak i ekspansji w porównaniu z grupą kontrolną.

nasi pacjenci ilustrują trudności w leczeniu GS. Wady kanalików w samym GS nie można skorygować tak, aby odpowiednia suplementacja magnezu i potasu pozostała podstawą leczenia. Jednak przywrócenie prawidłowych wartości magnezu i potasu jest trudne do osiągnięcia, ponieważ wysokie dawki magnezu powodują biegunkę. Biodostępność preparatów magnezu jest zmienna. Tlenek magnezu i siarczan magnezu mają znacznie niższą biodostępność w porównaniu z chlorkiem magnezu, mleczanem magnezu i asparaginianem magnezu.11 zalecamy podawanie chlorku magnezu doustnie, aby zrekompensować straty magnezu i chlorków nerkowych. Chociaż donoszono,że leczenie antyaldosteronem zwiększa stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zmniejsza frakcyjne wydalanie potasu i magnezu u pacjentów z GS, 10 rola hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z GS nie jest jasna. Estrogeny wydają się odgrywać rolę, ponieważ drospirenon, nowy progestagen opracowany do stosowania jako terapia hormonalna u kobiet po menopauzie, w połączeniu z 17β-estradiolem, ma działanie oszczędzające potas, które przeciwdziała spowodowanej tiazydami utracie potasu.Przyszłe badania na myszach z niedoborem NCCT mogą być pomocne w zrozumieniu roli tych systemów w GS. Wykazano, że myszy z niedoborem NCCT na mieszanym tle wykazują hipokalciurię i hipomagnezemię, ale nie ma zaburzeń homeostazy potasu i kwasu zasadowego.U myszy z niedoborem NCCT, poddanych krzyżowaniu wstecznemu na tle C57BL/6, stwierdzono łagodną wyrównaną zasadowicę ze zwiększonym stężeniem aldosteronu w osoczu18 i zwiększoną wrażliwością na wystąpienie hipokaliemii w przypadku narażenia na zmniejszenie stężenia potasu w diecie.Badania te podkreślają znaczenie tła genetycznego dla fenotypu z niedoborem NCCT, co jest również potencjalnie istotne dla zrozumienia zmienności fenotypu i rozwoju terapii farmakologicznej w GS. Do chwili obecnej nie są dostępne dane dotyczące skuteczności hamowania reniny i (lub) enzymu konwertującego angiotensynę w GS. Przyszłe badania na myszach NCCT mogą pomóc w wyjaśnieniu tego problemu.

w końcu dowiedzieliśmy się w trakcie naszych badań, że mutacje takie jak te mają wyraźny wpływ na złożoną genetykę nadciśnienia tętniczego w populacji ogólnej. Nie mogliśmy przeprowadzić badań dotyczących występowania GS. Nasza populacja pacjentów jest heterogeniczna i generalnie pochodzenia niemieckiego, tureckiego lub bliskowschodniego. Mutacje opisane tutaj były u niemieckich białych osobników. Hsu et al20 badało 500 niepowiązanych dzieci z Tajpej. Znaleziono 15 mutacji SLC12A3 u 10 dzieci. W badaniu japońskim z 1852 r. mutacje GS wystąpiły u 3,2% badanych.21 Literatura sugeruje, że GS nie jest rzadkością, a heterozygotyczność GS z pewnością nie jest rzadkością. Znajomość nowych mutacji może być również ważna dla określenia alleli o korzyściach zdrowotnych, które są jednak poddawane selekcji oczyszczającej i dla określenia architektury genetycznej nadciśnienia.W związku z tym sugerowano, że łączne efekty rzadkich niezależnych mutacji odpowiadają za znaczną część zmian ciśnienia krwi w populacji na podstawie analizy wpływu heterozygotycznego stanu nośnego dla ograniczonej liczby inaktywujących mutacji w NCCT, kotransporterze 2-chlorku sodu i potasu oraz zewnętrznym kanale potasu rdzeniastego nerki.22 niedawno, członkowie Framingham Heart Study byli badani pod kątem zmian w 3 genach, mianowicie SLC12A3, SLC12A1 i KCNJ1. Badacze wykorzystali genomikę porównawczą, genetykę i biochemię do identyfikacji osób z mutacjami udowodnionymi lub wnioskowanymi za funkcjonalne. Mutacje te były heterozygotyczne i rzadkie, ale stwierdzono je w ≈1% do 2% populacji Framingham.5 powodowały klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi i przypuszczalnie chroniły osoby przed rozwojem nadciśnienia. Te odkrycia i mutacje, które tu zgłaszamy, mają implikacje dla badań genetycznych nad nadciśnieniem tętniczym i innymi wspólnymi złożonymi cechami. Nosiciele mutacji powodujących GS kompensują marnotrawstwo soli nerkowej, zwiększając ich spożycie soli, jak pokazano u dużych krewnych Amiszów.23 w porozumieniu stwierdziliśmy, że wydalanie sodu z moczem przez 24 godziny było wysokie u pierwszego pacjenta prawdopodobnie z powodu zwiększonego apetytu na sól. Jednakże zwiększone wydalanie sodu z moczem u nosicieli mutacji powodujących GS w porównaniu z krewnymi dzikiego typu nie było odzwierciedlone istotnymi zmianami ciśnienia krwi u dorosłych wyżej wymienionych dużych amiszów z GS.Natomiast w innym badaniu wykazano, że nosiciele mutacji powodujących GS wykazywali niższe wartości ciśnienia tętniczego krwi niż w grupie kontrolnej, przy podobnym wydalaniu sodu z moczem.24. nasza druga pacjentka wykazywała normalne wydalanie sodu z moczem przez 24 godziny, jednak była małą, lekką kobietą. Jak na jej rozmiar, jej spożycie soli było hojne. Myszy z niedoborem NCCT nie mają fenotypu tracącego sól podczas regularnej diety, 17 i mechanizmy kompensacyjne utraty NCCT zostały udokumentowane w różnych modelach myszy.25 wreszcie, NCCT wyróżnia się jako cel regulacji kinazy bez lizyny (WNK), jak omówiono niedawno w przeglądzie naukowym.Lustrzanym odbiciem GS jest pseudohypoaldosteronizm typu II (PHAII), który jest również nazywany zespołem Gordona. PHAII charakteryzuje wysokie ciśnienie krwi, hiperkaliemia i kwasica metaboliczna. Wszystkie zaburzenia metaboliczne w PHAII są korygowane przez tiazydowe leki moczopędne, które podsumowują cechy GS. Mutacje WNK4 i WNK1 powodują PHAII. WNK4 hamuje NCCT, efekt, który jest tracony, gdy WNK4 jest zmutowany. WNK1 fosforyluje WNK4, co zmniejsza hamowanie WNK4 NCCT. Mutacja gain-of-function WNK1 powoduje PHAII. WNK wpływają również na zewnętrzny kanał potasowy rdzenia nerkowego i nabłonkowy kanał sodowy. Ustalenia, że zmienione poziomy funkcji WNK1 i WNK4 wpływają na ciśnienie krwi u ludzi, są istotne, ponieważ WNK4 leży tylko 1 Mb od locus D17S1299, miejsca wykazującego najsilniejszy związek ze zmianami ciśnienia krwi w populacji badania serca Framingham. Warianty, które zmieniają funkcję WNK, wpłynęłyby oczywiście również na fenotyp GS u osób posiadających mutacje NCCT.

Przypisy