tło:
ARDS dotyka około 150 000 osób w Stanach Zjednoczonych każdego roku. Pomimo 20 lat badań nad mechanizmami, które powodują ten zespół i licznych osiągnięć w technologii wentylacji mechanicznej, śmiertelność pozostała większa niż 50 procent. Wielu pacjentów jest Młodych, a do tragicznej utraty życia ludzkiego można dodać koszty dla społeczeństwa, ponieważ pacjenci ci spędzają średnio 2 tygodnie na oddziałach intensywnej terapii i wymagają wielu zaawansowanych procedur technicznych. Ze względu na przytłaczającą naturę uszkodzenia płuc po jego ustaleniu, zapobieganie wydaje się być najskuteczniejszą strategią poprawy perspektyw w tym stanie.
badania podstawowe zidentyfikowały liczne szlaki zapalne, które są związane z rozwojem ARDS. Środki blokujące te mediatory przedłużają przeżycie u zwierząt z uszkodzeniem płuc, a kilka z nich zostało przetestowanych u pacjentów. Ze względu na dużą liczbę domniemanych mediatorów i różnorodność sposobów blokowania ich działania, możliwość rozwoju nowego leku jest prawie nieskończona. Jest to ekscytująca perspektywa, ponieważ przewiduje pierwsze skuteczne farmakologiczne leczenie ARDS. Jednak wstępne badania kliniczne wykazały sprzeczne wyniki i istnieje pilna potrzeba mechanizmu skutecznego i skutecznego testowania nowych leków w ARDS.
badania u pacjentów z ARDS są trudne do przeprowadzenia z trzech powodów. Skomplikowany obraz kliniczny utrudnia gromadzenie dużej liczby porównywalnych pacjentów w jednym ośrodku. Nie ma zgody co do optymalnej opieki wspomagającej tych pacjentów w stanie krytycznym. Wielu pacjentów spełniających kryteria badania nie zostanie włączonych do protokołów badań ze względu na ostry charakter procesu chorobowego. Z tych powodów badania terapeutyczne w ARDS wymagają współpracy wieloośrodkowej.
koncepcja inicjatywy została po raz pierwszy omówiona na spotkaniu Fundacji Adult Respiratory Distress Syndrome i pracowników oddziału chorób płuc. Wyniki spotkania roboczego w sprawie jednolitych definicji w ARDS, które odbyło się na spotkaniu American Thoracic Society w 1992, wzmocniły zalecenie Wspólnoty dotyczące udziału Narodowego Instytutu Serca, Płuc i krwi w ocenie leków w ARDS. Koncepcja inicjatywy została zatwierdzona przez Krajową Radę Doradczą ds. Serca, Płuc i krwi (National Heart, Lung, and Blood Advisory Council) z września 1992 roku. Wnioski o propozycje zostały opublikowane w październiku 1993 roku.
opis projektu:
przewiduje się, że w ciągu 12 lat zostanie opracowanych i wdrożonych kilka wieloośrodkowych badań klinicznych. 12-miesięczny okres I Fazy poświęcony był planowaniu i rozwijaniu infrastruktury i struktury Komitetu oraz opracowywaniu i ustalaniu priorytetów protokołu. W fazie IIa personel jest szkolony w zakresie procedur pozyskiwania danych, a pacjenci są włączani. Dla kolejnych badań można rozpocząć opracowywanie dodatkowych protokołów. W fazie IIb, po zakończeniu pomiarów kontrolnych przez ostatnich pacjentów w pierwszym badaniu, dane zostaną poddane przeglądowi, a wstępne badanie zostanie zamknięte. Rozwój protokołu jest kontynuowany w kolejnych testach. W fazie III nastąpi końcowa analiza danych i przygotowanie publikacji.
Rekrutacja 1000 pacjentów do pierwszego protokołu ARDSNet, „ketokonazol i postępowanie oddechowe w ostrym urazie płuc / ostrym zespole niewydolności oddechowej” (KARMA) rozpoczęła się wiosną 1996 roku. KARMA oceniła skuteczność wentylacji pod ciśnieniem 6 ml/kg w porównaniu z 12 ml/kg w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. Oceniono również skuteczność ketokonazolu, inhibitora syntetazy tromboksanowej, w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. W styczniu 1997 r., Po włączeniu 234 pacjentów, Grupa ketokonazolu została przerwana przez Radę ds. bezpieczeństwa monitorowania danych (Dsmb). Ketokonazol nie wykazywał żadnych korzyści w zakresie przeżycia, czasu trwania wentylacji ani pomiaru czynności płuc. Ramię respiratora protokołu trwało do 10 marca 1999 r.i porównywało skuteczność wentylacji o wysokiej (12 ml/kg) i niskiej (6 ml/kg) objętości pływów w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. Część badania z respiratorem została przerwana 10 marca 1999 roku, na zalecenie dsmb, kiedy dane z pierwszych 861 pacjentów wykazały około 25 procent mniej zgonów wśród pacjentów otrzymujących małe, a nie Duże, oddechy powietrza z respiratora mechanicznego.
nowy lek, lisofyllina, został wybrany w celu zastąpienia ketokonazolu w protokole wentylacji czynnikowej. Badanie lisofyliny (LARMA) rozpoczęło się w lutym 1998 roku. W badaniu przetestowano skuteczność lisofyliny, analogu pentoksyfiliny, która, jak wykazano, chroni przed uszkodzeniem tkanek, w którym pośredniczą utleniacze i hamuje produkcję wielu mediatorów cytokin, które wzmacniają proces zapalny. Pacjentów randomizowano do grupy leczonej wentylacją o dużej lub małej objętości pływowej oraz pomiędzy lizofiliną a placebo. Celem protokołu lisofyliny było określenie, czy podawanie lisofyliny wcześnie po wystąpieniu ostrego uszkodzenia płuc lub ARDS zmniejszy zachorowalność lub śmiertelność. Badanie zostało opracowane przez Cell Therapeutics Incorporated. Badanie zostało przerwane przez DSMB 27 maja 1999 roku, po uzyskaniu wyników na 221 pacjentach. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność, czas wentylacji ani niewydolność narządów.
the ” Late Steroid Rescue Study (LaSRS): Skuteczność kortykosteroidów jako terapii ratunkowej w późnej fazie zespołu ostrej niewydolności oddechowej „(LaSRS wymawia się” Lazarus”) porównywała działanie kortykosteroidów z placebo w leczeniu późnej fazy (trwającej ponad 7 dni) ARDS. W badaniu określono, czy podawanie kortykosteroidu, metyloprednizolonowego bursztynianu sodu, w ciężkich ARDS, które były stabilne lub pogarszały się po 7 dniach, zmniejszyłoby śmiertelność i zachorowalność. Głównym punktem końcowym była śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dni wolne od respiratora i dni wolne od niewydolności narządów. LaSRS został zaprojektowany, aby objąć 400 pacjentów i rozpoczął rekrutację wiosną 1997 roku. W październiku 1999 r. DSMB zmniejszyło docelową liczbę rekrutacji do 200 pacjentów, ponieważ kwalifikujących się pacjentów było mniej niż zakładano.
w listopadzie 1999 roku sieć rozpoczęła nowe badanie jako kontynuacja badania respiratora, które zostało nazwane „ocena małej objętości pływów i podwyższonego ciśnienia wydechowego końcowego w celu usunięcia uszkodzenia płuc” (pęcherzyków płucnych). To badanie było prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym wieloośrodkowym badaniem, które obejmowało 549 pacjentów i porównywało dwie grupy pacjentów. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wentylację mechaniczną z niższym lub wyższym PEEP, które zostały ustalone zgodnie z różnymi tabelami wcześniej ustalonych kombinacji PEEP i frakcji natłuszczonego tlenu. Głównym punktem końcowym była śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dni wolne od respiratora i dni wolne od niewydolności narządów. Badanie zakończyło się, a jego wyniki zostały opublikowane w 22 lipca 2004 roku w New England Journal of Medicine. Wyniki sugerują, że u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS, którzy otrzymują wentylację mechaniczną z celem objętości pływowej 6 ml na kilogram przewidywanej masy ciała i granicą ciśnienia plateau na końcu wdechu wynoszącą 30 centymetrów wody, wyniki kliniczne są podobne, niezależnie od tego, czy stosuje się niższy czy wyższy poziom PEEP.
badacze sieci opracowali plan nowego protokołu oceny cewnika tętnicy płucnej (PAC) jako narzędzia zarządzania w ARDS. Nowe badanie zostało zainspirowane zaleceniami FDA / NIH Pulmonary Artery Catheter Clinical Outcomes workshop zwołanego w sierpniu 1997 roku w odpowiedzi na obawy w środowisku medycznym dotyczące korzyści klinicznych i bezpieczeństwa PACs. Nowy protokół w badaniu Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) jest projektem czynnikowym dwa na dwa, porównującym pacjentów otrzymujących PAC lub centralny cewnik żylny (CVC) z jedną z dwóch strategii zarządzania płynami (konserwatywna kontra liberalna). Randomizowane, wieloośrodkowe badanie ma na celu objęcie 1000 pacjentów. Głównym punktem końcowym jest śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują dni wolne od respiratora i dni wolne od niewydolności narządów. Więcej informacji na temat tego badania można znaleźć w sekcji NCT00281268.
Albuterol w porównaniu z Placebo w badaniu Acute Lung Injury (ALTA): badanie fazy II / III będzie testować Bezpieczeństwo i skuteczność aerozolizowanego agonisty adrenergicznego beta-2 (siarczan albuterolu) w celu zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc. W fazie II bezpieczeństwo stosowania albuterolu w dawce 5 mg będzie porównywane z solą fizjologiczną u około 100 pacjentów. Dawka zostanie zmniejszona do 2.5 mg, jeśli pacjenci przekraczają określone limity częstości akcji serca. W związku z tym, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III Fazy z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone na około 1000 pacjentach, porównuje 60-dniową śmiertelność i dni wolne od respiratora do dnia 28 pomiędzy bezpieczną dawką albuterolu ustaloną w fazie II a placebo roztworem soli fizjologicznej.
podjęto nowe wysiłki w celu zwiększenia pobierania próbek i wykorzystania zebranych materiałów pacjentów do zbadania mechanizmów patogenezy ARDS. Oprócz badań hipotez związanych z cytokinami i mediatorami zapalnymi, sieć przygotowuje się do zbierania próbek do przyszłych badań genetycznych determinantów ARDS. ARDSNet został przedłużony do września 2012, aby kontynuować badania kliniczne.