Resumo

Machado-Joseph disease (MJD), ou spinocerebellar ataxia tipo 3, foi originalmente descrita em membros de famílias de Machado, Thomas, e José, de São Miguel, Açores, Portugal, em 1972. O objetivo deste artigo é apresentar descrições anteriores de ataxia hereditária semelhante à apresentação fenotípica heterogênea intra-familiar de MJD. Sugerimos que a condição seria melhor chamada atrofia spino-pontine dominante.

© 2020 S. Karger AG, Basileia

Introdução

Machado-Joseph disease (MJD), ou spinocerebellar ataxia tipo 3 (SCA 3), foi originalmente descrito em membros de famílias de Machado (William Machado) , Thomas e Joseph, na verdade, os descendentes de Antone José , de São Miguel, Açores, Portugal. No início, era chamada de doença Açoriana , degeneração nigro-spino-dental com oftalmoplegia nuclear , ou degeneração estriatonigral autossômica dominante . William Machado era Português Açoriano. Alguns de seus filhos emigraram para Massachusetts, principalmente na parte sudeste do Estado, no final do século XIX e início do século XX. A descrição original é feita com base em 6 membros hospitalizados da família, e outros 30 foram examinados também, e 35 outros membros afetados da família não foram examinados, incluindo William Machado e sua esposa . Antone Joseph, por outro lado, foi um imigrante Açoriano para os EUA em 1845, e a doença desenvolveu-se nele e em outros 51 de seus descendentes, embora apenas 13 deles foram examinados pelos autores, incluindo uma descrição neuropatológica do caso 1.em 1977, uma neurologista portuguesa, Paula Coutinho (1941–), descreveu uma doença do Povo Açoriano, com múltiplas características fenotípicas , que na verdade era a mesma doença relatada anteriormente nos EUA, pelos autores citados. Naquela época, a doença era classificada em 3 tipos: tipo 1, piramidal e extrapiramidal (15%); tipo 2, piramidal e cerebelar (38%); e tipo 3, cerebelar com atrofia muscular simétrica distal (47%). Em 1980, Coutinho et al. chamou-lhe doença Machado-Joseph, honrando os primeiros pacientes e descendentes que sofreram com a doença (não os médicos que a descreveram anteriormente), e ela também descreveu os critérios de diagnóstico para a doença . A distribuição mundial da doença parece estar associada à difusão genética durante a grande Navegação portuguesa, seguida de colonização migratória .esta entidade tem a característica de apresentar uma grande variação clínica. A idade de início do MJD é geralmente entre 30 e 50 anos, apresentando ataxia cerebelar progressiva, desequilíbrio e disartria. Evolui para outros sintomas, como nistagmo, oftalmoplegia, retração da tampa (“olhos inchados”), diplopia e saccades lentos. Nos estágios avançados, o uso de ortese para ajudar a ambulação é necessário, e o paciente, em seguida, torna-se ligado a uma cadeira de rodas ou acamado. Nesta fase, disartria grave e disfagia são comuns. Outros fenótipos também são possíveis, como distonia, amiotrofia, fasciculação e espasticidade. Insuficiência cognitiva grave não é comum .

hoje em dia, o grupo de ataxias espinocerebelares (SCAs) é rotulado de acordo com a sequência de descoberta de genes: SCA 1, SCA 2, SCA 3, etc. MJD é o terceiro nesta sequência. Na década de 1990, a variante patogênica localizada ao cromossomo 14, e foi nomeada MJD1 (agora ATXN3), em famílias japonesas, usando polimorfismos de DNA microssatelite altamente polimórficos . Concomitantemente, as famílias francesas foram descritas como tendo um SCA considerado não relacionado, SCA 3. Seu gene foi mapeado para o mesmo cromossomo do MJD1, e logo se tornou evidente que eles eram a mesma doença. Na maioria dos países, a SCA 3 é a principal causa da SCA autossômica dominante .geneticamente, o SCA 3 é causado por uma expansão repetida de CAG no gene ATXN3, conhecido como ataxin-3, localizado em 14q 32.1, resultando em uma poliglutamina expandida . O ATXN3 codifica a ataxina-3, que se pensa participar em vias de controle de qualidade da proteína celular, entre outras funções, e é ubiquitosamente expresso em tecidos neuronais e não-neuronais. A taxa de repetição normal situa-se entre 12 e 40 (42 em alguns estudos). As repetições acima de 55 (52 em alguns estudos) são encontradas em pacientes afetados, e a correlação positiva significativa entre o comprimento de repetição da GAC e a gravidade da doença, e a correlação negativa significativa entre o comprimento de repetição da GAC e o início da doença foram bem estabelecidas .

MJD é considerada uma doença neurodegenerativa cerebelar e extracerebelar – também envolvendo sistemas visuais, auditivos, vestibulares, sensoriais, dopaminérgicos e colinérgicos . No início, mesmo em estágios pré-assintomáticos, a primeira alteração neuroradiológica encontrada é atrofia cervical espinal. À medida que a doença evolui, a imagem tende a mostrar atrofia cerebral difusa .

tem sido mais de 40 anos desde a identificação, nomeação e descrição da doença, e o estudo de 1972 ainda é geralmente aceito como a primeira descrição. No entanto, houve descrições anteriores de ataxias cerebelares com um padrão autossômico dominante de herança, assemelhando MJD fenotipicamente. Neste artigo, os autores apresentam possíveis descrições anteriores da condição.

Drew Família de Walworth

Em 1895, William Gowers (1845-1915; Hospital Nacional de Paralíticos e os Epilépticos, Queen Square, Londres, reino UNIDO) analisou um paciente chamado William Drew, e seu último diagnóstico foi paralysis agitans, no Hospital Nacional (agora o Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia). Desde então e até recentemente, muitos médicos-pesquisadores examinaram membros da família Drew de Walworth . With a clear autosomal dominant pattern of inheritance (for details, see Kang et al. ) e pleomorphic características clínicas entre os pacientes (euforia, instabilidade emocional, e sem comprometimento cognitivo; vertical ophthalmoparesis, nistagmo, e a tampa de retração; sinais piramidais; sensíveis a perturbações; manifestações extrapiramidais, incluindo parkinsonismo; disartria; alterado controle de esfíncteres; e ataxia cerebelar) , os membros da família foram examinados através de décadas por terceiros, incluindo T. Grainger Stewart, James Collier, Kinnier Wilson, Aldren Turner, Worster, a Seca, Fergunson e Critchley (1929), J. Brown (1975), Anita Harding (1982 e 1984) e Giunti, e Sweeney e Harding (1995) . Em 1995, Giunti, Sweeney e Harding publicaram um estudo apresentando o diagnóstico de MJD para a família .

Marie Heredocerebellar Ataxia

Em 1893, Pierre Marie (1853-1940), um neurologista francês que 24 anos depois viria a se tornar professor e chefe do Departamento de Neurologia de Paris, da Escola de Medicina, coletados casos de familiares progressiva, ataxia descrito por vários autores, distinta da ataxia de friedreich (af). A doença foi diagnosticada na família Haudebourg . O último caso desta família foi relatado em 1941 por Guillain et al. , com correlações clínicas e anatomopatológicas. A idade de início da doença foi normalmente na terceira e quarta décadas de vida, claramente com o padrão familiar de herança. He proposed naming this condition as “hérédo-ataxie cérébelleuse,” which became famous as heredocerebellar ataxia of Pierre Marie . Sempre houve alguma discussão sobre o hérédo-ataxie cérébelleuse de Pierre Marie: é uma coleção de diferentes doenças ou uma entidade única? Uma coisa é certa: os casos que ele descreveu são claramente diferentes DE FA: início tardio da ataxia cerebelar com transmissão hereditária, apresentando acentuação dos reflexos dos tendões profundos, perturbações sensoriais (dor e hipestesia táctil nos membros), alterações ósseas e sintomas oculares (diplopia, defeitos do campo visual e dischromatopsia), enquanto algumas características foram semelhantes (marcha, fala e perturbações do movimento fino). Aqui, o processo patológico é suposto ocorrer no cerebelo, ao contrário do FA, que é principalmente espinal . No entanto, autópsias posteriores dos casos de Pierre Marie foram descritas e eles mostraram atrofia muito leve do cerebelo, enquanto tractos espinocerebelares e colunas posteriores da coluna vertebral foram afetados . Apesar disso, em uma reavaliação da última autópsia, Uchihara et al. (2004) concluded that heredocerebellar ataxia of Pierre Marie was consistent with MJD.vários autores tentaram classificar ataxias heredocerebelares. É notável que as doenças ataxia foram reunidas em grupos pela primeira vez por Pierre Marie, como citado anteriormente . Uma vez que esta distinção não foi suficiente (FA vs. não-FA), outros autores realizaram estudos nos anos seguintes em uma tentativa de classificar o SCAs herdado. Em 1900, Joseph Jules Dejerine (1849-1917; neurologista francês) e André-Thomas (1867-1963; neurologista francês) introduziram o termo atrofia olivopontocerebelar (OPCA), mas não se encaixava para todas as ataxias dominantes e também poderia agregar doenças esporádicas, por exemplo, atrofia múltipla do sistema. Gordon Holmes (1876-1965); Neurologista britânico), em 1908, fez a primeira tentativa de classificação de doenças cerebelares com base na patologia e patogênese, que foi de alguma forma simplista, mas foi um começo neste esforço desafiador. Em 1954, Greenfield (1884-1958; o “pai da neurológico”; o Hospital Nacional, Queen Square, Londres) propôs o termo spinocerebellar degeneração em sua monografia, e descreveu a doença com uma abordagem patológica, as doenças hereditárias do cerebelo. Konisgmark e Weiner (1970) subdividiram OPCA em cinco subtipos clinicamente e patologicamente. Plaitakis (1978) propôs outro estudo clinicopatológico sobre degenerações cerebelares. Na década de 1980, tornou-se evidente que neurológico não deve ser o guia para a prestação de classificação, e Anita Harding (1952-1995; British neurologista e professor de Neurologia Clínica no Instituto de Neurologia da Universidade de Londres), chamado de herança autossômica dominante cerebelar ataxias (1982) e classificados neste grupo de doenças em tipos I a IV (1983), com aplicabilidade em pacientes vivos. Atualmente, a classificação mais Aceita é baseada na genética, em ordem de descoberta de genes.

Schut et al.

entre 1950 e 1953, estes autores publicaram o caso de uma família de 343 membros na qual 22 pacientes examinados (entre 45 membros com ataxia conhecida) apresentaram uma ataxia fenotípica heterogênea. Foram divididos em quatro grupos: FA, ataxia cerebelar hereditária com reflexos tendinosos profundos normais ou diminuídos, ataxia cerebelar hereditária com reflexos tendinosos profundos aumentados, e paraplegia espástica hereditária. Os casos avaliados após a morte mostraram lesões na medula espinhal (coluna de Clarke e tractos espinocerebelares), nas azeitonas inferiores, nos pedúnculos cerebelares médios, e no córtex cerebelar e seus efércios .em 1969, François Boller e Jose M. Segarra descreveram uma família (a família W) apresentando uma ataxia progressiva de início adulto. Dezessete membros de uma família de 40 membros foram afetados, em um padrão claramente autossômico dominante. O exame pós-morte mostrou fibras espinais, ponto-cerebelares e envolvimento dos núcleos pontinos, mas com o parênquima cerebelar relativamente poupado.

O Caso número 1 foi uma pessoa de 52 anos que desenvolveu desequilíbrio aos 39 anos de idade, que evoluiu para um estado acamado na parte posterior da progressão da doença. Não foi encontrada evidência de cardiomiopatia ou deformidade óssea. No exame neurológico, ele mostrou oftalmoplegia para cima e nistagmo no olhar lateral. Infelizmente, o cerebelo foi danificado durante a remoção do cérebro, o que tornou o exame impossível .o caso número 2 foi uma pessoa paraplégica espástica que desenvolveu ataxia e espasticidade em 1946. Outros resultados foram tremor da língua, diminuição cognitiva ligeira e incontinência urinária e fecal. O exame patológico revelou um pons muito pequeno, com atrofia do pedúnculo cerebelar médio e da medula espinhal(Fig. 1). Houve atrofia cerebelar mínima .

Os autores de começar este artigo de discussão, chamando a atenção para as variabilidades apresentados nestes casos: “Esta família é diferente clinicamente e, acima de tudo, patologicamente do ‘clássico’ formas de spino-degeneração cerebelar encontrados normalmente” .nos anos seguintes, houve debates científicos notáveis entre os autores e Pogacar , nos quais foi discutida a correta classificação desta família. Na época, a classificação correta era impossível de alcançar, já que o sistema de classificação era confuso. Em um desses artigos – uma carta ao editor dos arquivos de Neurologia, Pogacar apresentou uma tomografia cerebral de um dos membros da família W descrita por Boller e Segarra, que mostrou atrofia marcada do tronco cerebral e cerebelo .

os autores tentaram recentemente obter acesso aos estudos patológicos realizados por Boller e Segarra em seus pacientes, a fim de confirmar geneticamente que eles representavam um caso de MJD; no entanto, infelizmente, o material relacionado com a família W já não está disponível (McKEE A, comunicação pessoal para FB, 2018).

Boller e Segarra, mais tarde, escreveu um capítulo do livro, intitulado “Spino-pontine degeneração”, na qual eles discutiram sobre as diferenças entre o caso anterior, descrito por eles em 1969 e descrições prévias, tais como FA, heredocerebellar ataxia de Pierre Marie, cortical atrofia cerebelar, e OPCA. No início do capítulo, chamaram a atenção para a sua discussão, dividindo os casos em dois grupos principais.: uma com lesões predominantemente espinhais e outra com lesões que afectam principalmente o tronco cerebral e o cerebelo. Nos casos das famílias de Walworth e Haudebourg previamente descritas, observou-se a diminuição do olhar conjugado para cima. No final deste capítulo, que chamou a atenção para o patológico semelhanças entre os casos descritos por Bosques e Schaumburg (1972) , que por sua vez seria o bem-conhecido primeira descrição MJD, e sua descrição anterior, em 1969, com a exceção de um mais grave envolvimento do corno anterior e células da substância negra nigra .

Taniguchi e Konigsmark

os autores fizeram uma descrição de uma família de 3 gerações, na qual entre 16 pessoas afetadas por uma ataxia cerebelar progressiva, 6 foram estudadas. Os pacientes parecem apresentar ataxia hereditária com sinais do tracto cerebelar e piramidal (ataxia, disartria, nistagmo, atrofia muscular e fraqueza, e reflexos hiperativos), e um deles tinha restrição de olhar para cima. O exame da autópsia foi realizado em apenas um membro afetado da família, e foi encontrado um tipo único de atrofia da spino-Pontina .

os achados patológicos foram perda neuronal nos núcleos científico e subtalâmico (leve), e substantia nigra (moderada), com gliose marcada de núcleos vermelhos. O cerebelo era ligeiramente pequeno devido à perda de matéria branca, e pedúnculos cerebelares superiores eram atróficos. Houve perda da base de núcleos pontis. Perda Neuronal e gliose foram encontradas em alguns núcleos nervosos cranianos, embora os núcleos Olivares inferiores fossem normais. A medula espinhal parecia grosseiramente normal, mas a perda de fibra microscópica no funículo gracilis e funículo lateral foi observada. Foram observadas perdas ligeiras de células anteriores do corno motor e perdas moderadas de neurónios da coluna de Clarke(Fig. 2) .

Os autores verificaram que esta doença poderia ser o mesmo que o descrito anteriormente por Boller e Segarra (1969) . Além disso, eles sugeriram que deveria ser chamado de “atrofia spino-pontine dominante” .Jorge Sequeiros chamou a atenção para as similaridades entre ambos os casos em 1986, e também sugeriu pela primeira vez que essas descrições pudessem ser os primeiros casos de MJD na literatura. Esta semelhança também foi observada anteriormente por Boller e Segarra .

conclusão

descrições anteriores de ataxia hereditária foram feitas, assemelhando-se à apresentação fenotípica heterogênea intra-familiar de MJD, mas a confirmação genética era impossível naquela época. Embora as descrições patológicas fossem muito distintas, elas também poderiam representar casos MJD. Destacamos a importância de descrições anteriores cujos autores fizeram história durante a desafiadora classificação de ataxia cerebelar hereditária. Sugerimos que a condição seria melhor chamada atrofia spino-pontine dominante.

reconhecimento

este artigo é dedicado ao falecido José Segarra, MD, e Bruce W. Konigsmark, MD, que provavelmente estaria conosco desenvolvendo este artigo se estivessem vivos.o manuscrito foi preparado de acordo com as normas éticas do Instituto e da revista.

Declaração de divulgação

os autores não têm conflitos de interesses a declarar.Fontes de financiamento não existiam fontes de financiamento para este trabalho.

contribuições dos autores

(1A) concepção e (1B) concepção da obra; (2A) redacção e (2B) revisão dos trabalhos; (3) aprovação final. Alex Tiburtino Meira: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. José Luiz Pedroso: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. François Boller: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. Gustavo Leite Franklin: 1B, 2A, 2B, 3. Orlando Graziani Povoas Barsottini: 1A, 1B, 2A, 2B, 3. Hélio Afonso Ghizoni Teive: 1A, 1B, 2A, 2B, 3.Nakano KK, Dawson DM, Spence A. doença de Machado. Uma ataxia hereditária em emigrantes portugueses para Massachusetts. Neurologia. 1972;22(1):49–55.

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