Introducere

Halpern & Bruno a conceput un model pentru a studia divergența genelor care codifică proteinele pe baza modelului de mutație Fisher-Wright, Modelul de și deriva genetică aleatorie . În model, fiecărui situs de codon particular din genă i se atribuie propriul set de fitnessuri de aminoacizi, iar apoi modelul Fisher–Wright este utilizat pentru a elabora rata evolutivă a sitului. Modelul a cunoscut o renaștere în ultimii ani, iar variațiile acestuia au fost utilizate, de exemplu, pentru a studia performanța metodelor de inferență filogenetică , pentru a studia utilizarea codonilor și pentru a estima distribuția coeficienților de selecție în genele care codifică proteinele . Poate în mod surprinzător, modelul nu a fost folosit pentru a studia dinamica raportului ratei non-sinonime cu sinonime (cunoscut și sub numele de XV = dN/dS) al genelor care codifică proteinele și semnificația sa în studiul evoluției moleculare adaptive.

scopul acestei note este de a propune o modalitate de a defini și calcula un echivalent al conceptului clasic al raportului ratei non-sinonime La Sinonime, în contextul modelului de selecție a mutației lui Halpern& Bruno . Se speră că, prin utilizarea primelor principii ale geneticii populației, putem obține o expresie a ecuentului în funcție de coeficienții de selecție care acționează la situsurile codonice din gena codificatoare a proteinelor. Acest lucru ar trebui să ofere o perspectivă asupra dinamicii evolutive a siturilor de codon și ar trebui să fie de avantaj în construirea de modele statistice pentru a detecta evoluția adaptivă în genele care codifică proteinele.

modelul de selecție a mutațiilor în situs

ia în considerare evoluția unui situs codonic k într-o genă codificatoare de proteine într–o populație cu n genomi haploizi. Să presupunem că site-ul este fixat în prezent pentru codonul I (adică toate alelele n poartă I la site-ul k). În cadrul mutației–selecție , rata de substituție (rata la care apar noi codoni mutanți J și devin în cele din urmă fixați în populație) este

2.1

aici, inktactij este rata mutației neutre (pe generație) de la I la J,iar SIJ,k = FJ,k – FI,k este coeficientul de selecție în favoarea codonului J și FJ,k = 2nfj, K este capacitatea malthusiană scalată a lui J. selecția naturală afectează rata relativă de substituție. Atunci când mutația este avantajoasă (SIJ,k > 0), rata de substituție este mai mare decât rata neutră (qIJ,k > unktij), dar dacă mutația este dăunătoare (SIJ,k < 0), atunci rata de substituție este redusă (qij,k < unktij). Aici, presupunem că substituțiile sinonime sunt neutre (SIJ,k = 0) și, astfel, evoluția la locul k este determinată de 20 de fitnessuri de aminoacizi. De exemplu, dacă i = TTT și J = TTC, atunci

sub modelul de substituție HKY, a se vedea pentru detalii).

ecuația (2.1) descrie substituția codonilor în populații ca un proces Markov în timp continuu. Acest lucru este sensibil dacă rata mutației pe generație este mică în comparație cu dimensiunea populației (), astfel încât există un polimorfism redus în populație și, cel mult, două alele se separă la un loc la un moment dat. Proporția de timp,nI, k, pe care site-ul k o petrece fix pentru I (adică frecvența staționară a lui I) este

, undeeste frecvența pentru o secvență în evoluție neutră (adică o pseudo-genă). Astfel, rata de substituție la k, medie în timp, este

unde suma este peste toate perechile de codoni i J. această rată poate fi împărțită în ratele sale componente non-sinonime și sinonime, pk = pN,k + pS,k, unde

funcția în = 1 dacă substituția este non-sinonimă și = 0 dacă altfel. Rețineți că rata sinonimă pS,k variază între site-uri (de exemplu, dacă un site este conservat pentru metionină, atunci rata sinonimă este zero). Pentru o secvență în evoluție neutră, ratele sunt date de

rețineți că ecuația (2.1) Dă rata de substituție instantanee, adică rata condiționată pe site-ul k fiind fixată pentru I în prezent. Pe de altă parte, pk este rata la echilibru, medie pe toți codonii și ponderată de frecvențele lor staționare.

rata relativă de substituție non-sinonimă

raportul absolut non-sinonim cu rata de substituție sinonimă la locul k este pN,k / pS,k. Cu toate acestea, deoarece ratele sinonime variază în funcție de site-uri, trebuie să normalizăm raportul după raportul ratei Sinonime a site-ului, și apoi să normalizăm prin pentru diferitele proporții de substituții sinonime și non-sinonime la neutralitate). Aceasta duce la următoarea definiție:

3.1

alternativ, putem defini wk ca rata relativă non-sinonimă wk = cpN,k unde Constanta c este setată astfel încât raportul să fie unul pentru secvențele cu evoluție neutră, adică sub constrângerea. Soluția evidentă este care duce la aceeași definiție ca mai sus. Rețineți că c are proprietatea dorită de a fi constantă peste site-uri. Cititorul nu ar trebui să fie surprins de faptul că rata sinonimă scade din ecuația (3.1). Când faceți inferență statistică, substituțiile sinonime au informații despre ratele de mutație neutre și, astfel, informează valoarea . În mod similar, rata relativă sinonimă la locul k este

3.2

figura 1a prezintă un exemplu pentru gena rbcL a plantelor cu flori. Valorile de Fitness au fost estimate sub modelul Halpern-Bruno De Tamuri și colab. , și folosim valorile lor pentru a calcula wk și yk aici. Ratele medii între site-uri sunt

și. Rețineți că pentru multe site-uri, ratele sinonime sunt mai rapide decât pentru o secvență în evoluție neutră (adică yk > 1). Acest lucru se datorează naturii ciudate a codului genetic cuplat cu prejudecățile mutaționale (

rata non-sinonimă în timpul evoluției adaptive

când fitnessurile aminoacizilor sunt constante în timp, Site-urile vor petrece cea mai mare parte a timpului fixat pentru aminoacidul optim. Ocazional, aminoacizii suboptimali pot deveni fixați și apoi înlocuiți după o perioadă scurtă de timp evolutiv. Aceasta înseamnă că rata non-sinonimă la site-uri este redusă în comparație cu rata pentru secvențele cu evoluție neutră (adică wk < 1). Cu toate acestea, atunci când fitnessurile la site-uri variază în timp (de exemplu, după o schimbare de mediu sau sub o selecție intensă dependentă de frecvență), rata non-sinonimă poate fi accelerată în comparație cu rata pentru secvențele care evoluează neutru (wk > 1). Acum studiem cazul în care fitnessurile se schimbă ca o adaptare la un mediu nou.

luați în considerare un site k unde aptitudinea lui I este în mediul A. Frecvențele staționare și ratele de substituție instantanee sunt. Acum, imaginați-vă că mediul se schimbă (de exemplu, o populație de mamifere care trăiesc într-un climat brusc mai rece sau un virus care colonizează o nouă gazdă, unde mediul intracelular din noua gazdă este diferit de gazda rezervorului). Fitness-ul lui I în noul mediu B este acum. Probabilitatea ca site-ul să fie fixat în prezent pentru I în momentul schimbării mediului este, dar rata de substituție este acum cea a noului mediu. Astfel, ratele absolute și relative ne-sinonime așteptate la schimbarea mediului sunt

4.1

dacă schimbarea valorilor de fitness este mare, atunci rata va fi mult accelerată (). Acest lucru se întâmplă deoarece site-ul este probabil să se găsească fixat pentru un aminoacid suboptimal în noul mediu, iar mutațiile noi la aminoacizii optimi vor deveni fixați rapid. Cu toate acestea, dacă schimbarea de fitness este moderată, rata poate fi în continuare mai mică decât rata neutră ().

figura 1b prezintă un exemplu pentru gena pb2 a virusului gripal. Valorile de Fitness au fost estimate sub modelul Halpern-Bruno De Tamuri și colab. . Un subset de 25 de site-uri adaptive (unde fitnessurile sunt diferite pentru virușii care evoluează în gazdele umane față de cele aviare ) au fost identificate de Tamuri și colab. , și potrivirile lor estimate de Tamuri și colab. . Folosim estimările pentru a calcula WK, yk și aici. Descendența clasică a gripei umane a provenit probabil dintr-o schimbare a gazdei de la un aviar la un rezervor de mamifere la începutul secolului al XX-lea . We calculate at the putative host shift. The average rate at adaptive sites is (across all sites and ). Note that for 16 sites for which fitnesses are different between hosts, we find that . Acest lucru indică faptul că criteriul wk > 1 pentru a detecta evoluția adaptivă este conservator în acest caz.

probabilitatea ca site-ul să fie fixat pentru I, timpul t după schimbarea mediului este

4.2

undeSunt probabilități obținute folosind teoria Markov standard, adică prin calcularea. Astfel, ratele absolute și relative non-sinonime, timpul t după schimbare, sunt

probabilitățile de tranziție din ecuația (4.2) sunt funcții de descompunere exponențiale ale timpului și astfeleste, de asemenea, o decădere exponențială. Inițial, valoareava fi ridicată și, pe măsură ce timpul trece la infinit,se va apropia de valoarea staționară dată de ecuația (3.1). Cu alte cuvinte, la scurt timp după o schimbare de mediu, o explozie de substituții adaptive va avea loc în locurile în care fitnessurile s-au schimbat, iar substituțiile se vor acumula până când gena care codifică proteinele atinge o stare de echilibru adaptiv. De exemplu, figura 2a arată decădereapentru cele 25 de site-uri adaptive din gena pb2 după o schimbare de gazdă.

concluzie

autorii precedenți au arătat că relația dintre rata non-sinonimă și coeficientul de selecție este de aproximativ hectolitru = s / (1 − exp(−s)) , dar aproximarea se bazează fie pe modelul site-urilor infinite, fie presupune că toți aminoacizii mutanți au aceeași capacitate. Ecuațiile (3.1) și (4.1) oferă aproximări mai realiste, dar sunt greu de vizualizat. Luați în considerare un site fix pentru I. Probabilitatea ca următoarea mutație să fie J este pentru I J. de-a lungul timpului, proporția mutațiilor I la J la locul respectiv va fi nI,kPIJ. Astfel, coeficientul mediu de selecție a mutațiilor la situsul k este

5.1

figura 2b arată wk în funcție depentru situsurile simulate atunci când fitnesses sunt constante sau atunci când se schimbă cu mediul. Rețineți că apropierea ω = S/(1 − exp(−S)) prevede un termen rezonabil de limita inferioară de pe săpt. În general,crește cu, dar relația nu este la fel de simplă ca în aproximările anterioare .

în modelul de selecție a mutațiilor pe site, se calculează mai întâi coeficienții de selecție și, prin urmare, se poate ști dacă un site a fost selectat pozitiv fără a calcula wk . Cu toate acestea, modelul este supra-parametrizat, scump din punct de vedere al calculului, iar fitnessurile pot fi bine estimate numai în seturi de date mari . În schimb, modelul ar trebui să fie de avantaj în raționamentul evolutiv și în construirea modelului. De exemplu , comportamentul wk în modele mai complexe (cum ar fi selecția dependentă de frecvență, adaptarea la schimbările treptate ale mediului sau selecția la utilizarea codonului ) poate fi, de asemenea, studiat în cadrul mutației-selecție în funcție de site. Acesta va fi un efort util, deoarece va arunca lumină asupra capacității noastre de a detecta evoluția adaptivă în secvențe moleculare.

accesibilitatea datelor

datele care însoțesc acest studiu sunt disponibile la Dryad doi:10.5061 / dryad.3r3q4.

declarație de finanțare

MD este susținută de BBSRC (UK) grant nr. BB / J009709 / 1 acordat lui Ziheng Yang.

conflicte de interese

nu am interese concurente.

note de subsol