DiSpirito nació en Queens, Nueva York. Se graduó en 1986 en el Culinary Institute of America en Hyde Park, Nueva York, y en 1990 en la Universidad de Boston con una licenciatura en negocios. DiSpirito es conocido por su cocina italo-americana y su innovadora cocina de fusión.
DiSpirito es mejor conocido como un chef famoso y autor de libros de cocina. Es conocido por su participación en Union Pacific, un restaurante que abrió en 1997 en la sección Gramercy Park de Manhattan. Un año después, la crítica del New York Times, Ruth Reichl, en una extática reseña de tres estrellas, informó que una mujer en la mesa de al lado estaba gimiendo en éxtasis incontrolable mientras comía, pero era imposible determinar qué plato había provocado esa reacción, ya que casi todos los entrantes eran dignos de tales gemidos. DiSpirito partió de Union Pacific en 2004.
De 2003 a 2004, DiSpirito protagonizó el reality show de NBC The Restaurant, que siguió al lanzamiento y operación de un nuevo restaurante de Manhattan llamado Rocco’s el 22. El espectáculo fue cancelado y DiSpirito fue demandado con éxito por el financiero del restaurante Jeffrey Chodorow para que el restaurante cerrara y se prohibiera a DiSpirito la entrada al local.
DiSpirito sucedió a Arthur Schwartz como presentador de Food Talk, un programa matutino de una hora de duración en la Radio de Nueva York WOR (AM), desde octubre de 2004 hasta diciembre de 2005, y luego presentó 12 episodios del programa de televisión Rocco Gets Real en un&E (del 4 de octubre al 27 de diciembre de 2008).
También apareció en un comercial de Lincoln MKX y en la comedia de ABC The Knights of Prosperity, y fue juez invitado en el Top Chef de Bravo. DiSpirito regresó en el final de la tercera temporada de Top Chef (Top Chef: Miami), en el que tres chefs famosos fueron llevados a trabajar como sous chefs para los concursantes, con DiSpirito asistiendo a Hung Huynh, y fue juez invitado en el estreno de la cuarta temporada de Top Chef el 14 de marzo de 2008 (Top Chef: Chicago). Apareció en The Biggest Loser de NBC: Parejas (temporada 5) en un episodio que se emitió el 5 de febrero de 2008 (episodio 506), en el que los concursantes fueron desafiados a preparar tres platos saludables basados en las recetas de DiSpirito; DiSpirito juzgó la comida y determinó el equipo ganador. La temporada siguiente apareció en el segundo episodio (transmitido el 23 de septiembre de 2008) de The Biggest Loser: Families, llevando al «peor» cocinero de cada par de compras y enseñándoles a preparar recetas saludables.
DiSpirito fue concursante en la séptima temporada de Dancing With The Stars y fue emparejado con la bailarina de salón profesional Karina Smirnoff. Fue eliminado en el episodio del 14 de octubre de 2008 y quedó noveno en la general.
En 2006, DiSpirito realizó un anuncio de servicio público para Hacer Algo para promover campañas de alimentos para las escuelas.
El 3 de mayo de 2010, DiSpirito apareció como él mismo en la serie de televisión de ABC Castle en el episodio «Food to Die For».
El 15 de junio de 2011, DiSpirito debutó como presentador de una competencia de cocina de reality TV semanal, titulada Rocco’s Dinner Party, en Bravo TV.
DiSpirito apareció como concursante de celebridades en el episodio del 21 de junio de 2012 del programa de citas de Fox The Choice.
DiSpirito presenta el programa de televisión sindicado Now Eat This! con Rocco Dispirito, que debutó el 15 de septiembre de 2012.
En 2013, DiSpirito presentó el reality show de Food Network Restaurant Divided, en el que fue a restaurantes en dificultades donde los propietarios tenían dos visiones diferentes y luego eligió qué concepto salvaría al restaurante.
El 20 de agosto de 2017, DiSpirito apareció en el torneo Guy’s Grocery Games – Superstar de chef de celebridades, Parte 1, compitiendo contra otros chefs famosos por un primer premio de $40,000 donado a su organización benéfica elegida. DiSpirito llegó a la final, y venció al ganador del torneo anterior, el chef de hierro Alex Guarnaschelli.
DiSpirito a menudo aparece como juez en los juegos de comestibles de Guy, y ocasionalmente compite en el programa. También ha aparecido en Tournament of Champions (Food Network), que también es presentado por su amigo Guy Fieri.
Se le puede ver en la cocina del rancho de Guy de vez en cuando.
Después de una larga pausa como restaurador, DiSpirito regresó a la cocina en 2019 como chef en the Standard Grill en el Meatpacking District de la ciudad de Nueva York.